Nuovi approcci nella prevenzione e limitazione degli eventi III Trial (NAPLES III): bivalirudina in pazienti con sanguinamento ad alto rischio (NAPLESIII)

Le terapie antitrombotiche e antipiastriniche sono state al centro di ampie indagini cliniche negli ultimi 2 decenni. Nelle impostazioni PCI tutte le terapie che inibiscono la coagulazione e l'emostasi primaria possono limitare i tassi di eventi ischemici, ma sono associate a un aumentato rischio di sanguinamento. I dati retrospettivi e di registro indicano che l'emorragia è associata alla mortalità nei pazienti sottoposti a PCI, sottolineando la potenziale importanza di ridurre al minimo il sanguinamento, così come gli eventi ischemici, il sanguinamento è ora emerso come una delle complicanze più comuni del PCI. I sanguinamenti maggiori e le trasfusioni di sangue sono stati fortemente associati ad un aumento dei tassi di mortalità intraospedaliera e tardiva, infarto del miocardio e rivascolarizzazione ripetuta dopo PCI. Anche i sanguinamenti minori, sebbene rappresentino una complicanza significativamente meno pericolosa delle emorragie maggiori, sono associati a un ricovero prolungato, a un aumento dei costi e influenzano negativamente l'esito a breve ea lungo termine.

UFH è il farmaco anticoagulante più comunemente usato durante il PCI. Gli eventi di sanguinamento durante PCI possono essere in parte dovuti all'uso di questo farmaco. Bivalirudin (The Medicine's Co., Parsippany, NJ) è un inibitore sintetico diretto della trombina approvato per i pazienti con sindromi coronariche stabili e instabili sottoposti a PCI. Le proprietà favorevoli della bivalirudina possono ridurre al minimo il sanguinamento.

Diversi fattori clinici e procedurali sono stati valutati per identificare i pazienti esposti a un rischio più elevato di emorragie. Nikolasky et al. hanno sviluppato un punteggio di rischio (convalidato su dati REPLACE-1 e REPLACE-2) basato su variabili cliniche utili per prevedere l'incidenza di sanguinamento peri-procedurale maggiore dopo PCI contemporaneo utilizzando l'approccio femorale. Le variabili cliniche considerate in questo algoritmo sono età >55 anni (punteggio intero 4 per ogni 10 anni sopra i 55 anni), sesso femminile (punteggio intero 3), eGFR <60 ml/min/1,73 m2 (punteggio intero 2), anemia preesistente (punteggio intero 2) e somministrazione di eparina a basso peso molecolare entro 48 ore (punteggio intero 2). Il punteggio di rischio globale 0-1 prevedeva un tasso di sanguinamento maggiore dell'1,3%; un punteggio di rischio compreso tra 2 e 6 era associato a un rischio dell'1,8% di sanguinamento maggiore; un punteggio di rischio 7-9 associato a un rischio del 2,7% in caso di sanguinamento maggiore, mentre un punteggio di rischio >=10 era associato a un tasso del 5% di sanguinamento maggiore.

La nostra ipotesi è che la bivalirudina, rispetto all'ENF, possa fornire significativi benefici in termini di sanguinamento nella popolazione selezionata di pazienti ritenuti ad alto rischio di sanguinamento. Il nostro obiettivo è quindi quello di dimostrare, in uno studio doppio-centrico, randomizzato, controllato in cieco, che arruola pazienti sottoposti a PCI per via femorale, l'efficacia in termini di eventi emorragici e, secondariamente, l'efficacia e la sicurezza della bivalirudina mediante il farmaco in studio contro l'UFH.

Stima della dimensione del campione: in questa popolazione ad alto rischio ci aspettiamo un tasso di sanguinamento maggiore e minore >5% per il gruppo UFH vs un tasso di eventi del 3% nel gruppo bivalirudina. Con l'obiettivo di ottenere un alfa di 0,05 e una potenza di 0,80, sarà necessario arruolare un totale di 662 pazienti (331 pazienti per gruppo). Questo sarà aumentato di circa il 25% (portando a un totale di 830 pazienti) a causa della notevole incertezza sui tassi di endpoint previsti.