Badanie bezpieczeństwa, tolerancji dawki, farmakokinetyki i farmakodynamiki CPX-POM u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria włączenia obejmują:

1. Pacjentem jest mężczyzna lub kobieta w wieku ≥18 lat.
2. Pacjent przedstawił podpisaną i opatrzoną datą świadomą zgodę przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur badawczych.
3. Pacjent ma stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) równy 0 (w pełni aktywny, zdolny do wykonywania wszystkich czynności poprzedzających chorobę bez ograniczeń) lub 1 (niezdolny do wykonywania wysiłku fizycznego, ale poruszający się i zdolny do wykonywania lekkiej pracy) lub siedzący tryb życia).
4. Przewidywana długość życia pacjenta wynosi ≥3 miesiące.
5. Tylko kohorty, w których zwiększa się dawkę: pacjent ma odpowiednią czynność nerek (kreatynina ≤1,5 ​​× górna granica normy [GGN]) lub wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR) ≥50 ml/min/1,73 m^2). Tylko kohorta rozszerzona: pacjent ma GFR ≥30 ml/min/1,73 m^2.
6. Pacjent ma prawidłową czynność wątroby, o czym świadczy stężenie bilirubiny całkowitej ≤1,5 ​​× ULN, aktywność aminotransferaz asparaginianowej (AST) i/lub transaminazy alaninowej (ALT) ≤3 × ULN lub ≤5 × ULN, jeśli guz jest zajęty przez wątrobę.
7. Pacjent ma prawidłową czynność szpiku kostnego, o czym świadczy stężenie hemoglobiny ≥9,0 g/dl przy braku transfuzji w ciągu ostatnich 72 godzin, liczba płytek krwi ≥100×10^9 komórek/l i bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5×10^ 9 komórek/L.
8. Pacjent nie ma istotnej choroby niedokrwiennej serca ani zawału mięśnia sercowego (MI) w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki CPX-POM i obecnie ma odpowiednią czynność serca, o czym świadczy frakcja wyrzutowa lewej komory > 50%, oceniana za pomocą wielobramkowej akwizycji (MUGA) lub USG/echokardiografia (ECHO); oraz skorygowany odstęp QT (QTc) <470 ms według Fridericia (QTcF). Kwalifikacja pacjentów ze stymulatorami komorowymi, u których odstęp QT może nie być dokładnie mierzony, będzie ustalana indywidualnie dla każdego przypadku przez Sponsora w porozumieniu z Monitorem Medycznym.

9. Pacjent i jego/jej partner wyrażają zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji po wyrażeniu pisemnej świadomej zgody w ciągu 3 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki CPX-POM, w następujący sposób:

   1. Dla kobiet: Ujemny wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego i w 1. dniu każdego cyklu leczenia oraz przestrzeganie medycznie zatwierdzonego schematu antykoncepcji w trakcie i przez 3 miesiące po okresie leczenia lub udokumentowane, że są sterylne chirurgicznie lub po menopauzie.
   2. Dla mężczyzn: zgodne z medycznie zatwierdzonym schematem antykoncepcji w trakcie i przez 3 miesiące po okresie leczenia lub udokumentowane, że są sterylne chirurgicznie. Mężczyźni, których partnerzy seksualni są w wieku rozrodczym, muszą wyrazić zgodę na stosowanie 2 metod antykoncepcji przed przystąpieniem do badania, w trakcie badania i przez 3 miesiące po okresie leczenia.
10. Pacjent jest chętny i zdolny do udziału w badaniu i spełnia wszystkie wymagania dotyczące badania.

Kryteria wykluczenia obejmują:

Pacjenci, którzy spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia, nie powinni być włączani do tego badania

1. Pacjent ma w wywiadzie czynniki ryzyka wystąpienia torsade de pointes (np. niewydolność serca, hipokaliemia, zespół długiego QT w wywiadzie rodzinnym) lub wymaga jednoczesnego stosowania leków wydłużających odstęp QT/QTc podczas udziału w badaniu. Pacjenci nie powinni otrzymywać leków przeciwwymiotnych przed i po dawce 1 cyklu 1 dla każdej kohorty leczenia. Jednak leki przeciwwymiotne, takie jak ondansetron lub granisetron, które mają łagodne działanie wydłużające odstęp QTc, są dozwolone począwszy od dawki 2 cyklu 1, jeśli są stosowane z zachowaniem ostrożności i zgodnie z zatwierdzonymi etykietami.
2. Pacjent ma nieprawidłowy wygląd/wielkość serca, co wykazano na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej lub tomografii komputerowej (CT).
3. Pacjent cierpi na niekontrolowaną lub ciężką współistniejącą chorobę (w tym niekontrolowane przerzuty do mózgu). Pacjenci ze stabilnymi przerzutami do mózgu leczeni lub leczeni stabilną dawką steroidów/leków przeciwdrgawkowych, bez zmiany dawki w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką CPX-POM i bez przewidywanej zmiany dawki, są dopuszczeni. Decyzję o wykluczeniu pacjenta z badania z powodu niekontrolowanej lub współistniejącej ciężkiej choroby podejmuje główny badacz. Przykładami mogą być padaczka, oporna infekcja lub jakakolwiek inna choroba neurologiczna, która utrudniałaby ocenę kliniczną.
4. Pacjent przeszedł poważną operację w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką CPX-POM lub otrzymał terapię ukierunkowaną na raka (chemioterapia, radioterapia, hormonoterapia, biologia lub immunoterapia itp.) lub lek lub urządzenie w ciągu 4 tygodni (6 tygodni dla mitomycyny C i nitrozomoczników) lub 5 okresów półtrwania tego środka (w zależności od tego, który z nich jest krótszy) przed podaniem pierwszej dawki CPX-POM. Wymagane jest co najmniej 10 dni między przerwaniem podawania badanego leku a podaniem CPX-POM. Ponadto każda toksyczność związana z lekiem, z wyjątkiem łysienia, powinna powrócić do stopnia ≤1.
5. W przypadku kobiet pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią.
6. U pacjenta występują objawy poważnej czynnej infekcji (np. infekcja wymagająca leczenia dożylnymi antybiotykami).
7. Pacjent ma aktywną infekcję wirusem zapalenia wątroby typu A.
8. Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C, ponieważ tacy pacjenci mogą być narażeni na zwiększone ryzyko toksyczności z powodu jednoczesnego leczenia, a objawy związane z chorobą mogą uniemożliwić dokładną ocenę bezpieczeństwa CPX POM.
9. Pacjent cierpi na poważną chorobę lub nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, które zdaniem badacza zwiększyłyby ryzyko udziału w tym badaniu.
10. Pacjent przyjmuje warfarynę.
11. Pacjentka ma historię innego nowotworu złośliwego leczonego z zamiarem wyleczenia w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry lub raka in situ szyjki macicy. Pacjenci z wcześniejszymi nowotworami inwazyjnymi kwalifikują się, jeśli leczenie zostało zakończone ponad 5 lat przed rozpoczęciem bieżącego leczenia w ramach badania i nie ma dowodów na nawrót choroby.
12. U pacjenta stwierdzono alergię lub nadwrażliwość na składniki CPX-POM.
13. Pacjent przyjmuje jakąkolwiek terapię zastępczą żelazem podawaną dożylnie, domięśniowo lub doustnie ze względu na możliwość utraty aktywności przeciwnowotworowej z powodu leku i metabolitów chelatujących żelazo.