Żelazo dożylne w leczeniu niedokrwistości przed operacją kardiochirurgiczną (ITACS)

Niedokrwistość przedoperacyjna jest częsta (≈30%) u pacjentów oczekujących na operację kardiochirurgiczną i wiąże się ze zwiększoną liczbą powikłań, pobytem na OIOM-ie i w szpitalu oraz śmiertelnością. Stopień niedokrwistości pogarsza hemodylucja występująca przy krążeniu pozaustrojowym i krwawieniach chirurgicznych (średnia utrata krwi 0,5-1,5 litra), co z kolei upośledza ukrwienie narządów końcowych i dostarczanie tlenu do tkanek. Ponadto potrzeba transfuzji krwi jest znacznie zwiększona u pacjentów z niedokrwistością i wiąże się ze złymi wynikami. Ponadto transfuzje krwi są kosztowne (> 700 USD za jednostkę), przy czym około 50% wszystkich transfuzji stosowanych w chirurgii dotyczy kardiochirurgii. Badacze stwierdzili wysoki odsetek powikłań krwotocznych i konieczność transfuzji w australijskiej kardiochirurgii; aw innej międzynarodowej współpracy stwierdzono, że anemia, transfuzja i uszkodzenie nerek są ze sobą powiązane po operacji kardiochirurgicznej. Po uwzględnieniu ryzyka połączenie tych trzech czynników ryzyka wiązało się z 3,5-krotnym (95% CI 2,3-5,2) wzrostem prawdopodobieństwa uszkodzenia nerek.

Zarówno niedokrwistość, jak i transfuzja krwinek czerwonych są niezależnymi czynnikami ryzyka w dużych operacjach. Niektórzy badacze dokonali przeglądu australijskich pacjentów po operacjach kardiochirurgicznych z sześciu wiktoriańskich szpitali w latach 2005-2011. Połączyliśmy bazę danych kardiochirurgów Towarzystwa Kardiochirurgów ANZ z danymi laboratoryjnymi, w tym przedoperacyjną hemoglobiną i wszystkimi wydanymi produktami krwiopochodnymi (rękopis w przygotowaniu). Anemię zdefiniowano zgodnie z definicją WHO (Hb <130 g/l dla mężczyzn i <120 g/l dla kobiet). Do analizy dostępnych było 15 948 pacjentów po operacjach kardiochirurgicznych, z których 28% miało anemię. Pacjenci z niedokrwistością częściej otrzymywali transfuzję krwinek czerwonych (71% vs. 40%, p<0,001), więcej przetaczanych jednostek krwi (mediana 4 [IQR 2-8] vs. 3 [2-5], p<0,001 ) i miał wyższą śmiertelność 30-dniową (5,4% vs. 1,9%, p<0,001), nową niewydolność nerek (43% vs. 26%, p<0,001) i dłuższy pobyt w szpitalu u osób, które przeżyły (13 dni [8- 23] vs. 8 dni [6-14], p<0,001). Po korekcie wieloczynnikowej niedokrwistość przedoperacyjna była niezależnym predyktorem śmiertelności (przym. OR 1,46, 95% CI 1,14-1,88, p=0,003). Podobne wyniki uzyskano przy ograniczeniu do operacji planowych, ale przy pobycie w szpitalu 9 dni (7-17) vs. 7 dni (6-11), p<0,001. Inne duże badania są z tym zgodne.

Badacze przeanalizowali również dane dotyczące pacjentów poddawanych poważnym operacjom niekardiochirurgicznym z bazy danych National Surgical Quality Improvement Program American College of Surgeons (zatwierdzony rejestr wyników z 211 szpitali na całym świecie). U 227 425 pacjentów poddawanych operacjom niekardiochirurgicznym stwierdzono, że niedokrwistość przedoperacyjna była związana ze zwiększoną śmiertelnością 30-dniową (przym. OR 1,42, 95% przedział ufności 1,31-1,54) i zachorowalność (przym. LUB 1,35, 1,30-1,40).

Dane dotyczące transfuzji ze szpitala Alfred (Melbourne) za lata 2012-2014 (n=2091) pokazują, że u pacjentów z niedokrwistością (27% kohorty) i bez niedokrwistości po zabiegach kardiochirurgicznych śródoperacyjny odsetek transfuzji krwinek czerwonych wynosił odpowiednio 31% i 14%; p<0,01.

Niedobór żelaza jest najczęstszą przyczyną niedokrwistości na całym świecie, a sam niedobór żelaza niezależnie pogarsza wyniki po operacji. Tradycyjna podręcznikowa definicja niedokrwistości z niedoboru żelaza odnosi się do wyczerpania zapasów żelaza w organizmie z powodu niedoborów żywieniowych lub przewlekłej utraty krwi – absolutnego niedoboru żelaza. Przewlekłe choroby i stany zapalne mają bezpośredni wpływ na szlak wchłaniania i metabolizmu żelaza, prowadząc do stanu czynnościowego niedoboru żelaza i niedokrwistości. W szczególności hepcydyna, białko regulatorowe żelaza, jest regulowane w górę, blokując szlaki transportu żelaza. Uniemożliwia to wchłanianie żelaza z jelit, dalsze pobieranie przez układ siateczkowo-śródbłonkowy zwiększa zapasy (ferrytyny), ale zablokowana jest dystrybucja i transport do szpiku kostnego. W konsekwencji, pomimo normalnych lub nawet zwiększonych zapasów żelaza w organizmie (przy normalnym poziomie ferrytyny), są one sztuczne i istnieje stan „funkcjonalnego niedoboru żelaza”. Jest to powszechnie obserwowane w chorobach nerek i serca i coraz częściej jest uznawane za przyczynę niedokrwistości u pacjentów chirurgicznych. Co ważne, wykazano, że żelazo podawane dożylnie przezwycięża ten funkcjonalny niedobór i koryguje anemię.

Dożylna terapia żelazem jest skuteczna w leczeniu niedokrwistości medycznej (niewydolność serca, choroby nerek), poporodowej i przedoperacyjnej (chirurgia ortopedyczna, resekcja raka okrężnicy, histerektomia, wymiana stawu biodrowego/kolanowego). Wcześniejsze preparaty żelaza dożylne z użyciem dekstranu o dużej masie cząsteczkowej wiązały się z wystąpieniem anafilaksji z powodu wstępnie wytworzonych przeciwciał, ale nowsze preparaty są bezpieczniejsze, ponieważ umożliwiają dostarczenie pełnej dawki leczniczej w ciągu 15 minut, dzięki czemu żelazo można bezpiecznie i szybko podawać pacjentom ambulatoryjnym. Jest teraz łatwo dostępny w Australii i znajduje się na liście PBS. Daje to pacjentom równoważną dawkę tabletek na 12 miesięcy w zaledwie 15 minut.

Niedobór żelaza występuje bardzo często u pacjentów poddawanych zabiegom na tętnicach wieńcowych. Jest wysoce prawdopodobne, że wyrównanie niedokrwistości poprawi wyniki pacjentów po operacjach kardiochirurgicznych. Jednak niektóre dane sugerują, że wolne żelazo pośredniczy w wytwarzaniu wolnych rodników związanych z uszkodzeniem narządów lub infekcją podczas operacji, a równowaga między skuteczną korekcją niedokrwistości a potencjalnym ryzykiem wymaga dalszych badań. Konieczne jest ostateczne, duże badanie, aby określić, czy żelazo dożylne bezpiecznie, skutecznie i szybko koryguje przedoperacyjną niedokrwistość, a tym samym zmniejsza ryzyko kardiochirurgii.

Badacze przeprowadzili przegląd Cochrane dotyczący terapii żelazem w leczeniu niedokrwistości u dorosłych, w tym 4745 uczestników w 21 badaniach. Stwierdzono tendencję do lepszych poziomów hemoglobiny przy IV żelazie (MD 0,50 g/dl, 95% CI 0,73-0,27; sześć badań, N=769), ale ze znaczną, niewyjaśnioną heterogenicznością. Różnice w odsetku uczestników wymagających transfuzji były nieprecyzyjne (RR 0,84, 95% CI 0,66-1,06; 8 badań, N=1315). Zatem obecna baza dowodowa jest skąpa; przeprowadzono kilka badań z randomizacją i były one zbyt małe – pozostaje znaczna równowaga.

Przegląd literatury dotyczącej niedokrwistości i leczenia żelazem w kardiochirurgii, który obejmował 4 małe próby z dożylnym podaniem żelaza. Ogółem połowa wszystkich pacjentów poddawanych zabiegom kardiochirurgicznym miała przed operacją anemię. Stwierdzono, że niedokrwistość przedoperacyjna była niezależnie związana z wyższą śmiertelnością i częstością transfuzji krwi, a także dłuższym pobytem na OIT i pobytem w szpitalu. Jak wykazali również inni, przedoperacyjny hematokryt był silnym niezależnym predyktorem śmiertelności, niewydolności nerek i głębokiej infekcji rany mostka. W skorygowanych analizach każde 5-punktowe zmniejszenie hematokrytu przed operacją wiązało się ze wzrostem ryzyka zgonu o 8% (OR, 1,08; p<0,0003), zwiększeniem ryzyka pooperacyjnej niewydolności nerek o 22% (OR, 1,22; p<0,0001) oraz 10% zwiększone ryzyko infekcji głębokiej rany mostka (OR, 1,10; p<0,01). Istnieje potrzeba dobrze zaprojektowanego, pragmatycznego badania oceniającego rolę przedoperacyjnego leczenia niedokrwistości przy użyciu żelaza podawanego dożylnie u pacjentów poddawanych zabiegom kardiochirurgicznym.