Związek między poziomem glukozy we krwi a zmiennością i rozwojem infekcji u krytycznie chorego pacjenta

WPROWADZENIE Wysokie stężenie glukozy we krwi i insulinooporność są często obserwowane u pacjentów w stanie krytycznym. W przeszłości hiperglikemia spowodowana stresem była uważana za adaptacyjną reakcję organizmu mającą na celu zaspokojenie wyższych wymagań energetycznych. Teoria ta została ponownie omówiona po badaniu Leuven z 2001 roku, które wykazało, że ścisła kontrola glikemii poprzez intensywne podawanie insuliny może zmniejszyć śmiertelność u pacjentów w stanie krytycznym. Jednak nowsze badania z randomizacją nie mogą potwierdzić tych wyników, pokazując, w jaki sposób intensywna insulinoterapia może wiązać się z większym ryzykiem hipoglikemii i zgonu.

Ostatnio zwrócono uwagę na kwestię zmienności glikemii na oddziałach intensywnej terapii (OIOM), która wydaje się być lepszym predyktorem śmiertelności niż zwykłe stężenie glukozy we krwi. Zbadano związek między mniejszą zmiennością glikemii, prawidłowym poziomem glukozy (zakres 72-125 mg/dl) a poprawą wyników leczenia. Duża zmienność glikemii wiąże się ze zwiększoną śmiertelnością wewnątrzszpitalną, także u pacjentów żywionych pozajelitowo (TPN), niezależnie od obecności epizodów hipoglikemii lub hiperglikemii. Ponadto sama intensywna insulinoterapia może prowadzić do nadmiernych wahań glikemii, gdyż zwiększa ryzyko wystąpienia hipoglikemii, zwykle leczonej „agresywnie”. Niedawne retrospektywne badanie oceniające wpływ zmienności glikemii i hipoglikemii na rokowanie u pacjentów nie w stanie krytycznym (poddawanych insulinie w trakcie hospitalizacji) wykazało silną korelację między hipoglikemią a wzrostem śmiertelności. Niedawna praca Arnolda i kol. wykazali, że zastosowanie protokołu leczenia hipoglikemii (podawanie 50% dekstrozy) u pacjentów w stanie krytycznym pozwoliło na uzyskanie redukcji zmienności glikemii, przy zachowaniu bezpieczeństwa w unikaniu niebezpiecznej hipoglikemii.

Jednak rzeczywisty związek przyczynowy między zmiennością glikemii a śmiertelnością nie został jeszcze wykazany. Wiodącą rolę wydaje się odgrywać zwiększony stres oksydacyjny, spowodowany szerokimi wahaniami glikemii.

Zaburzona homeostaza glukozydowa u krytycznie chorego pacjenta może również powodować dysfunkcję komórek odpornościowych ze zwiększonym ryzykiem infekcji: Hirshberg et al. stwierdzili związek między zmiennością glikemii a ryzykiem rozwoju zakażeń szpitalnych w populacji krytycznie chorych dzieci, badanej retrospektywnie. Wykazano również korelację pomiędzy dużą zmiennością glikemii, rozwojem sepsy a ryzykiem zakażeń szpitalnych u pacjentów z oparzeniami. Niedawno przeprowadzone przez Krinsleya i Preisera badanie wykazało, że utrzymywanie poziomu glukozy we krwi w zakresie od 70 do 140 mg/dl jest silnie związane ze zwiększoną przeżywalnością pacjentów bez cukrzycy, niezależnie od długości pobytu na OIT i ciężkości choroby. warunki kliniczne. Donati i in. wykazali w badaniu retrospektywnym związek między zmiennością glikemii a infekcjami; jednak nie jest jeszcze jasne, czy zmienność glikemii jest przyczyną efektu infekcji. Rzeczywiście, „związek” nie jest równoważny z „przyczynowością” i nie zostało jeszcze wyjaśnione, czy większa zmienność glikemii stanowi jedynie oznakę gorszego stanu klinicznego, czy też, odwrotnie, naprawdę prowadzi do zwiększonego ryzyka zakażeń szpitalnych. W tym ostatnim przypadku dedykowane protokoły powinny być obowiązkowe nie tylko w celu unormowania poziomu glukozy we krwi, ale także w celu zminimalizowania nadmiernych wahań glikemii.

CEL BADANIA Pierwszorzędowym punktem końcowym tego wieloośrodkowego prospektywnego badania obserwacyjnego jest ocena związku między stężeniem glukozy we krwi a zmiennością glikemii oraz rozwojem zakażenia szpitalnego podczas pobytu na OIT.

Drugorzędowe punkty końcowe to:

Aby potwierdzić korelację między poziomem glukozy we krwi a wynikiem (śmiertelność na OIT i śmiertelność w szpitalu).

Ocena, czy utrzymywanie stężenia glukozy we krwi w zakresie od 70 do 140 mg/dl wiąże się ze zwiększeniem przeżywalności u pacjentów bez cukrzycy w stanie krytycznym.

PIERWOTNY PUNKT KOŃCOWY:

Ocena mocy dyskryminacyjnej indeksu labilności glikemicznej (GLI) na rozwój infekcji za pomocą AUC (krzywa ROC).

DRUGORZĘDOWE PUNKTY KOŃCOWE:

Ocena mocy dyskryminacyjnej innych wskaźników zmienności glikemii na rozwój infekcji.

Ocena mocy dyskryminacyjnej wszystkich wskaźników zmienności glikemii na śmiertelność.

Ocena ewentualnych różnic między pacjentami z cukrzycą a pacjentami bez cukrzycy w zakresie rozwoju infekcji.

Ocena wpływu spożycia kalorii na zmienność glikemii, rozwój infekcji i śmiertelność.

MATERIAŁY I METODY Badanie odbędzie się na oddziałach intensywnej terapii uczestniczących ośrodków. Przed włączeniem każdego pacjenta do badania wymagana będzie formalna świadoma zgoda na piśmie; jeśli nie będzie to możliwe ze względu na szczególne schorzenia neurologiczne pacjenta, rodzinie pacjenta zostanie przekazany moduł informujący, a pacjenci zostaną poproszeni o wyrażenie świadomej zgody tak szybko, jak to możliwe.

Kryteria włączenia: 300 pacjentów kolejno przyjętych na uczestniczące OIT od stycznia 2016 r. do 31.12.2018 r.

Kryteria wykluczenia: wiek < 18 lat, chorzy w schyłkowym stadium choroby z oczekiwaną długością życia poniżej 24 godzin.

Gromadzenie danych Zredagowana zostanie baza danych Excel, gromadząca dane o każdym pacjencie: wiek, płeć, obecność cukrzycy typu I lub II, hemoglobina glikowana (jeśli występuje), domowa terapia przeciwcukrzycowa (w tym doustne leki przeciwcukrzycowe i ich dawki oraz insulina) ; diagnoza wstępna, punktacja SAPS II przy przyjęciu; dla każdego dnia pobytu na OIT rejestrowane będą: podanie insuliny (w przypadku podania „jednorazowego”, dawka i droga podania, w przypadku wlewu, godzina rozpoczęcia, dawka w momencie pomiaru glikemii oraz zakres min-max dobowy) ; steroidoterapia (cząsteczka, dzienna dawka, data rozpoczęcia i zakończenia); antybiotykoterapia (cząsteczka, dzienna dawka, data rozpoczęcia i zakończenia); dzienne spożycie kalorii i białka z określeniem, czy jest to żywienie dojelitowe czy pozajelitowe; inne terapie obejmowały glukozę i propofol; wentylacja mechaniczna (tak/nie, data rozpoczęcia i zakończenia); mleczany we krwi (najgorsza dzienna wartość); dzienna liczba leukocytów i różnicowa liczba białych krwinek; dzienny wynik SOFA; obecność infekcji (podejrzewana lub potwierdzona; jeśli potwierdzono, miejsce i mikroorganizm oraz ewentualny wzorzec oporności wielolekowej); obecność sepsy (zgodnie z kryteriami SCCM); długość pobytu na OIOM i w szpitalu; wyniku (śmiertelność na OIOM-ie i w szpitalu).

Każdy pomiar poziomu glukozy we krwi uzyskany z analizy laboratoryjnej, gazometrii i Glucostix zostanie zarejestrowany z datą i godziną (godziny i minuty).

Zmienność glikemii będzie oceniana na podstawie tych czterech wskaźników:

Odchylenie standardowe (SD) Średnia amplituda skoków glikemicznych - MAGE, obliczona jako średnia różnic między kolejnymi wartościami glikemii (wartości bezwzględne) > 1 SD wartości globalnych; Współczynnik zmienności (CV) obliczony jako SD/średnia. Indeks labilności glikemicznej (GLI) obliczany według wzoru (gdzie Gluc n to liczba wartości zarejestrowanych w czasie H n e N to całkowita liczba wartości zarejestrowanych w ciągu tygodnia; rejestrowane będą pomiary w odstępie od 1 do 12 godzin; zostanie obliczona średnia GLI w różnych tygodniach).

GLI ((mmol⁄l^2 )⁄h*〖tydzień〗^(-1) )=∑_(n=1)^N▒〖(〖Gluc〗_n-〖Gluc〗_(n+1))〗 ^2⁄((h_(n+1)-h_n))

ANALIZA STATYSTYCZNA Wszyscy pacjenci z pobytem na OIT krótszym niż 72 godziny zostaną wykluczeni z analizy statystycznej dla pierwszorzędowego punktu końcowego.

Na podstawie wcześniejszych badań około 40% przyjętych pacjentów ma pobyt krótszy niż 3 dni, a częstość występowania zakażeń wynosiła 30%. Z tego powodu obliczono, że należy uwzględnić 2928 pacjentów z błędem alfa < 0,01 i błędem beta < 0,01, wyłączając każdego pacjenta przebywającego na OIT krócej niż 72 godziny. Biorąc pod uwagę zmienność długości pobytu na OIT w poszczególnych OIT oraz możliwość, że na dzień 31.03.2017 niektóre OIT nie osiągnęły możliwości przyjęcia 300 pacjentów, teoretyczną liczebność próby rozszerza się łącznie do 3300 pacjentów ( 20% próby teoretycznej).

Rozkłady zmiennych zostaną ocenione testem Kołmogorowa-Smirnowa; parametryczne i nieparametryczne testy statystyczne będą stosowane w stosownych przypadkach.

Test T (lub test Manna-Whitneya) zostanie użyty do porównania zmiennych między grupami „infekcje/brak infekcji”, „posocznica/brak sepsy”, „osoby, które przeżyły/nie przeżyły”. Krzywe ROC (Receiver Operating Characteristics) zostaną sporządzone w celu oceny mocy dyskryminacyjnej poziomów glukozy we krwi, SD, MAGE, CV i GLI dla rozwoju infekcji, posocznicy i wyniku. Binarna regresja logistyczna zostanie zastosowana do analizy korelacji między zmiennością glikemii, rozwojem infekcji, sepsą a wynikiem, w tym APACHE II, SOFA, wiekiem, płcią, obecnością cukrzycy, mleczanami krwi (przy przyjęciu i wartości średniej), podawaniem insuliny, rodzajem żywienia, wentylacji mechanicznej i długości pobytu na OIOM jako współzmienne.

Analiza podgrup zostanie przeprowadzona na podstawie rozpoznania przy przyjęciu, obecności cukrzycy, podawania insuliny na OIT, sposobu żywienia. Istotność statystyczna zostanie uwzględniona przy wartości p < 0,05.

WIELKOŚĆ PRÓBY 3300 pacjentów.