Relazione tra livelli di glucosio nel sangue e variabilità e sviluppo di infezioni in pazienti critici

INTRODUZIONE Livelli elevati di glucosio nel sangue e insulino-resistenza sono frequentemente registrati nei pazienti critici. In passato, l'iperglicemia dovuta allo stress era considerata una reazione corporea adattativa per soddisfare richieste energetiche più elevate. Questa teoria è stata ridiscussa dopo lo studio di Leuven del 2001, che ha dimostrato che uno stretto controllo glicemico, attraverso la somministrazione intensiva di insulina, può ridurre la mortalità nei pazienti critici. Tuttavia, studi controllati randomizzati più recenti non possono confermare questi risultati, mostrando come una terapia insulinica intensiva possa essere associata a un rischio più elevato di ipoglicemia e morte.

Recentemente, l'attenzione si è spostata sul tema della variabilità glicemica nelle Unità di Terapia Intensiva (UTI), che sembra essere un predittore di mortalità migliore rispetto al semplice livello di glicemia. È stata studiata una relazione tra minore variabilità glicemica, livelli normali di glucosio (range 72-125 mg/dl) e miglioramento dell'esito. Un'elevata variabilità glicemica è stata associata ad un aumento della mortalità intraospedaliera, anche nei pazienti sottoposti a nutrizione parenterale totale (TPN) indipendentemente dalla presenza di episodi di ipo o iperglicemia. Inoltre, la stessa terapia insulinica intensiva può portare ad eccessive fluttuazioni della glicemia in quanto comporta un aumento del rischio di ipoglicemia, solitamente trattata in modo "aggressivo". Un recente studio retrospettivo ha valutato l'impatto della variabilità glicemica e dell'ipoglicemia sull'esito in pazienti non critici (sottoposti a somministrazione di insulina durante il ricovero), mostrando una forte correlazione tra ipoglicemia e aumento del tasso di mortalità. Un recente lavoro di Arnold e coll. hanno mostrato che l'applicazione di un protocollo di trattamento dell'ipoglicemia (utilizzando la somministrazione di destrosio al 50%) in pazienti critici era in grado di ottenere una riduzione della variabilità glicemica, rimanendo sicuri nell'evitare pericolose ipoglicemie.

Tuttavia, la reale relazione causale tra variabilità glicemica e mortalità non è ancora stata dimostrata. L'aumento dello stress ossidativo dovuto alle ampie fluttuazioni glicemiche sembra svolgere un ruolo di primo piano.

L'alterata omeostasi glucidica nel paziente critico può anche causare una disfunzione delle cellule immunitarie con un aumentato rischio di infezioni: Hirshberg et al. hanno trovato un'associazione tra variabilità glicemica e rischio di sviluppo di infezioni nosocomiali in una popolazione di pazienti pediatrici in condizioni critiche, studiata retrospettivamente. È stata inoltre dimostrata una correlazione tra elevata variabilità glicemica, sviluppo di sepsi e rischio di infezioni nosocomiali nei pazienti ustionati. Recentemente, uno studio di Krinsley e Preiser ha evidenziato come il mantenimento della glicemia in un range compreso tra 70 e 140 mg/dl sia fortemente associato ad un aumento del tasso di sopravvivenza nei pazienti non diabetici, indipendentemente dalla durata della degenza in terapia intensiva e dalla gravità della malattia condizioni cliniche. Donatti et al. hanno dimostrato, in uno studio retrospettivo, la relazione tra variabilità glicemica e infezioni; tuttavia, non è ancora chiaro se la variabilità glicemica sia causa di un effetto delle infezioni. Infatti, "relazione" non equivale a "causalità" ed è ancora da chiarire se una maggiore variabilità glicemica rappresenti solo un segno di una condizione clinica peggiore o, al contrario, porti davvero ad un aumento del rischio di infezioni nosocomiali. In quest'ultimo caso, dovrebbero essere obbligatori protocolli dedicati, non solo per normalizzare i livelli di glucosio nel sangue, ma anche per ridurre al minimo le fluttuazioni glicemiche eccessive.

SCOPO DELLO STUDIO L'endpoint primario di questo studio osservazionale prospettico multicentrico è valutare la relazione tra i livelli di glucosio nel sangue e la variabilità glicemica e lo sviluppo di infezioni nosocomiali durante la degenza in terapia intensiva.

Gli endpoint secondari sono:

Per confermare la correlazione tra i livelli di glucosio nel sangue e l'esito (mortalità in terapia intensiva e mortalità ospedaliera).

Valutare se il mantenimento della glicemia in un range compreso tra 70 e 140 mg/dl sia associato ad un aumento del tasso di sopravvivenza nei pazienti critici non diabetici.

ENDPOINT PRIMARIO:

Valutazione del potere discriminatorio dell'Indice di Labilità Glicemica (GLI) sullo sviluppo delle infezioni con AUC (curva ROC).

ENDPOINT SECONDARI:

Valutazione del potere discriminatorio di altri indici di variabilità glicemica sullo sviluppo delle infezioni.

Valutazione del potere discriminatorio di tutti gli indici di variabilità glicemica sulla mortalità.

Valutazione delle eventuali differenze tra pazienti diabetici e non diabetici sullo sviluppo delle infezioni.

Valutazione dell'impatto dell'apporto calorico sulla variabilità glicemica, sullo sviluppo di infezioni e sulla mortalità.

MATERIALI E METODI Lo studio si svolgerà nelle TI dei centri partecipanti. Il consenso informato formale scritto sarà richiesto prima dell'inclusione di ciascun paziente nello studio; qualora ciò non fosse possibile a causa di particolari condizioni neurologiche del paziente, verrà fornito un modulo informativo alla famiglia del paziente e verrà richiesto il consenso informato ai pazienti nel più breve tempo possibile.

Criteri di inclusione: 300 pazienti ricoverati consecutivamente nelle TI partecipanti da gennaio 2016 e non oltre il 31/12/2018.

Criteri di esclusione: età < 18 anni, pazienti con malattia allo stadio terminale con aspettativa di vita inferiore a 24 ore.

Raccolta dei dati Verrà redatto un database Excel, raccogliendo questi dati su ciascun paziente: età, sesso, presenza di diabete di tipo I o II, emoglobina glicata (se presente), terapia antidiabetica domiciliare (inclusi antidiabetici orali e la loro dose e insulina) ; diagnosi di ammissione, punteggio SAPS II di ammissione; per ogni giorno della degenza in terapia intensiva verranno registrati: somministrazione di insulina (se somministrazione “one shot”, dose e via di somministrazione, se in infusione, ora di inizio, dose al momento della misurazione glicemica e range min-max giornaliero) ; terapia steroidea (molecola, dose giornaliera, data di inizio e fine); terapia antibiotica (molecola, dose giornaliera, data di inizio e fine); apporto calorico e proteico giornaliero specificando se tramite nutrizione enterale o parenterale di entrambi; altre terapie includevano glucosio e propofol; ventilazione meccanica (sì/no, data di inizio e fine); lattati nel sangue (peggior valore giornaliero); conteggio giornaliero dei leucociti e dei globuli bianchi differenziali; punteggio SOFA giornaliero; presenza di infezioni (sospette o confermate; se confermate, sede e microrganismo ed eventuale pattern di Multidrug Resistance); presenza di sepsi (secondo i criteri SCCM); durata della degenza in terapia intensiva e ospedaliera; esito (mortalità in terapia intensiva e ospedaliera).

Ogni misurazione della glicemia ottenuta da analisi di laboratorio, emogasanalisi e Glucostix, verrà registrata con data e ora (ore e minuti).

La variabilità glicemica sarà valutata in base a questi quattro indici:

Deviazione standard (SD) Ampiezza media delle escursioni glicemiche - MAGE, calcolata come media delle differenze tra valori consecutivi di glicemia (valori assoluti) > 1 DS dei valori globali; Coefficiente di variazione (CV) calcolato come SD/media. Indice di Labilità Glicemica (GLI) calcolato secondo la formula (dove Gluc n è il numero dei valori registrati nel tempo H n e N è il numero totale di valori registrati in una settimana; verranno registrate misurazioni con un intervallo compreso tra 1 e 12 ore; verrà calcolata la media dei GLI nelle diverse settimane).

GLI ((mmol⁄l^2 )⁄h*〖settimana〗^(-1) )=∑_(n=1)^N▒〖(〖Gluc〗_n-〖Gluc〗_(n+1))〗 ^2⁄((h_(n+1)-h_n))

ANALISI STATISTICA Tutti i pazienti con una degenza in UTI inferiore a 72 ore saranno esclusi dall'analisi statistica per l'endpoint primario.

Sulla base di uno studio precedente, circa il 40% dei pazienti ricoverati ha una degenza inferiore ai 3 giorni e l'incidenza delle infezioni è stata del 30%. Per questo motivo si calcola che sia necessario includere 2928 pazienti con errore alfa < 0,01 e errore beta < 0,01, escludendo tutti i pazienti con degenza in terapia intensiva inferiore a 72 ore. Considerando la variabilità della durata della degenza in TI nelle singole TI e la possibilità che alla data del 31/03/2017 alcune TI non potessero raggiungere la possibilità di ricoverare 300 pazienti, la dimensione teorica del campione viene ampliata a 3300 pazienti in totale ( 20% del campione teorico).

La distribuzione delle variabili sarà valutata con il test di Kolmogorov-Smirnov; test statistici parametrici e non parametrici saranno applicati ove opportuno.

Il T-Test (o test di Mann-Whitney) sarà utilizzato per il confronto delle variabili tra i gruppi "infezioni/nessuna infezione", "sepsi/nessuna sepsi", "sopravvissuti/non sopravvissuti". Verranno realizzate curve ROC (Receiver Operating Characteristics) per valutare il potere discriminatorio dei livelli di glicemia, SD, MAGE, CV e GLI per lo sviluppo di infezioni, sepsi ed esito. Verrà applicata la regressione logistica binaria per analizzare la correlazione tra variabilità glicemica, sviluppo di infezioni, sepsi ed esito, inclusi APACHE II, SOFA, età, sesso, presenza di diabete, lattati ematici (al ricovero e valore medio), somministrazione di insulina, tipo di nutrizione, ventilazione meccanica e durata della degenza in terapia intensiva come covariate.

L'analisi dei sottogruppi sarà effettuata in base alla diagnosi di ricovero, alla presenza di diabete, alla somministrazione di insulina in terapia intensiva, al tipo di alimentazione. La significatività statistica sarà considerata con un valore p < 0,05.

DIMENSIONE DEL CAMPIONE 3300 pazienti.