Zmiany wrażliwości na insulinę u zdrowych ochotników przyjmujących leki przeciwretrowirusowe zawierające alafenamid tenofowiru (TAF) (TAF-IR)

Niemal natychmiast po scharakteryzowaniu wirusa HIV zgłoszono zaburzenia metaboliczne u pacjentów zakażonych wirusem HIV, w szczególności zmiany wrażliwości na insulinę. Przewlekły stan zapalny spowodowany zmianami metabolicznymi spowodowanymi zakażeniem wirusem HIV z jednej strony i sama terapia antyretrowirusowa (ART) z drugiej strony zostały uznane za główne czynniki przyczyniające się do patologicznych zmian wrażliwości na insulinę u pacjentów zakażonych wirusem HIV. W literaturze dyskutowano dwa możliwe mechanizmy: bezpośredni wpływ na związany z insuliną komórkowy wychwyt glukozy oraz pośredni wpływ zmian w metabolizmie lipidów, czyli lipotoksyczność. W szczególności analogi tymidyny, takie jak nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI), były silnie związane z lipotoksycznością i wyczerpaniem mitochondrialnego DNA, powodując oporność na insulinę (IR) u pacjentów zakażonych wirusem HIV i zdrowych ochotników, prowadząc ostatecznie do jawnej cukrzycy. Ponadto inhibitory proteazy (PI) wykazywały lipotoksyczność, dodatkowo zwiększając oporność na insulinę.

Częstość występowania insulinooporności i ostatecznie cukrzycy u pacjentów otrzymujących ART wzrasta z czasem, znacząco przyczyniając się do zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów zakażonych wirusem HIV. Ze względu na znaczny wzrost zarówno oczekiwanej długości życia, jak i czasu trwania ART u pacjentów zakażonych wirusem HIV, wczesne rozpoznanie niekorzystnych zmian metabolicznych (tj. mi. insulinooporność) zyskuje na znaczeniu. W szczególności coraz więcej uwagi poświęca się rozważaniom na temat długoterminowej toksyczności i bezpieczeństwa ART. Niestety, odpowiednie strategie badań przesiewowych, nadzoru i konsekwencji terapeutycznych nie są dobrze ugruntowane u pacjentów zakażonych wirusem HIV.

Podczas gdy bardzo dobrze poznany nukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy HIV, fumaran dizaproksylu tenofowiru (TDF), był związany z korzystnym wpływem na lipidy i bez znanego negatywnego wpływu na wrażliwość na insulinę, nowy lek alafenamid tenofowiru (TAF) nie był analizowany pod kątem zmian jeszcze we wrażliwości na insulinę. Ponieważ TAF został niedawno przedłożony do zatwierdzenia przez FDA i EMEA do leczenia pacjentów zakażonych wirusem HIV, można spodziewać się wkrótce szerokiego zastosowania i potencjalnego zastąpienia TDF. Opracowano kombinacje ustalonych dawek z emtrycytabiną (F/TAF) lub elwitegrawirem wzmocnionym kobicystatem (E/C/F/TAF) lub rylpiwiryną (R/F/TAF), które będą stosowane w warunkach ART. Niestety, istnieją tylko ograniczone dane na temat skutków metabolicznych TAF lub leków złożonych zawierających TAF o ustalonej dawce, w szczególności dotyczących zmian w metabolizmie lipidów i wrażliwości na insulinę u pacjentów zakażonych wirusem HIV lub zdrowych ochotników. Aby dostarczyć więcej danych dotyczących bezpieczeństwa dotyczących zmian wrażliwości na insulinę i związanego z tym wpływu na lipidy, należy dostarczyć więcej danych.

Zamierzamy zbadać możliwe zmiany wrażliwości na insulinę, mierzonej w sposób opisany poniżej za pomocą „hiperinsulinemicznego zacisku eugilcemicznego” u zdrowych ochotników przyjmujących TAF/FTC (grupa 1) w porównaniu z E/C/F/TAF (grupa 2) w porównaniu z R /F/TAF (grupa 3). Zgodnie z naszą najlepszą wiedzą obecnie nie ma dostępnych danych dotyczących zmian wrażliwości na insulinę w pułkach ART zawierających TAF.