Změny citlivosti na inzulín u zdravých dobrovolníků užívajících antiretrovirové léky obsahující tenofovir-alafenamid (TAF) (TAF-IR)

Téměř bezprostředně po charakterizaci HIV byly hlášeny metabolické poruchy u HIV pozitivních pacientů, zejména změny v citlivosti na inzulín. Chronický zánět v důsledku metabolických změn způsobených HIV-infekcí na jedné straně a samotná antiretrovirová terapie (ART) na straně druhé byly považovány za hlavní přispěvatele k patologickým změnám v citlivosti na inzulín u HIV pozitivních pacientů. V literatuře byly diskutovány dva možné mechanismy: Přímé účinky na buněčnou absorpci glukózy spojené s inzulínem a nepřímé účinky změn v metabolismu lipidů, tj. lipotoxicita. Zejména analogy thymidinu, jako jsou nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI), byly silně spojeny s lipotoxicitou a deplecí mitochondrické DNA, což způsobilo inzulínovou rezistenci (IR) u HIV pozitivních pacientů a zdravých dobrovolníků, což nakonec vedlo ke zjevnému diabetes mellitus. Kromě toho inhibitory proteázy (PI) vykazovaly lipotoxicitu, což dále zvyšovalo rezistenci na inzulín.

Výskyt inzulinové rezistence a v konečném důsledku i diabetes mellitus u pacientů užívajících ART se v průběhu času zvyšuje, což významně přispívá ke kardiovaskulární morbiditě a mortalitě u HIV pozitivních pacientů. V důsledku významného zvýšení očekávané délky života a trvání ART u pacientů s HIV, včasné rozpoznání nepříznivých metabolických změn (tj. E. inzulínová rezistence) nabývá na významu. Stále více pozornosti se dostává zejména úvahám o dlouhodobé toxicitě a bezpečnosti ART. Bohužel vhodné strategie pro screening, dohled a terapeutické důsledky nejsou u HIV pozitivních pacientů dobře zavedeny.

Zatímco velmi dobře zavedený HIV nukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy Tenofovir disaproxil fumarát (TDF) byl spojen s příznivým vlivem na lipidy a bez známých negativních účinků na citlivost na inzulín, nový lék Tenofovir alafenamid (TAF) nebyl analyzován z hlediska změn zatím v citlivosti na inzulín. Vzhledem k tomu, že TAF byl nedávno předložen ke schválení FDA a EMEA pro léčbu HIV pozitivních pacientů, lze brzy očekávat široké použití a potenciální náhradu TDF. Byly vyvinuty kombinace fixních dávek s emtricitabinem (F/TAF) nebo elvitegravirem zesíleným kobicistatem (E/C/F/TAF) nebo rilpivirinem (R/F/TAF), které se budou podílet na nastavení ART. Bohužel existují pouze omezené údaje o metabolických účincích TAF nebo kombinovaných léků s fixní dávkou obsahujících TAF, zejména pokud jde o změny v metabolismu lipidů a citlivosti na inzulín u HIV pozitivních pacientů nebo zdravých dobrovolníků. Pro poskytnutí více údajů o bezpečnosti týkající se změn v citlivosti na inzulín a souvisejících účinků na lipidy by mělo být poskytnuto více údajů.

Máme v úmyslu prozkoumat možné změny v citlivosti na inzulín, měřené, jak je popsáno níže, pomocí „hyperinsulinemické eugylcemické svorky“ u zdravých dobrovolníků užívajících TAF/FTC (skupina 1) ve srovnání s E/C/F/TAF (skupina 2) ve srovnání s R /F/TAF (skupina 3). Pokud je nám známo, v současné době nejsou k dispozici žádná data, která by zkoumala změny v citlivosti na inzulín u ART-regimentů obsahujících TAF.