Veränderungen der Insulinsensitivität bei gesunden Freiwilligen, die Tenofoviralafenamid (TAF) enthaltende antiretrovirale Medikamente einnehmen (TAF-IR)

Fast unmittelbar nach der Charakterisierung von HIV wurden Stoffwechselstörungen bei HIV-positiven Patienten, insbesondere Veränderungen der Insulinsensitivität, gemeldet. Die chronische Entzündung aufgrund von Stoffwechselveränderungen durch die HIV-Infektion einerseits und die antiretrovirale Therapie (ART) selbst andererseits wurden als Hauptverursacher pathologischer Veränderungen der Insulinsensitivität bei HIV-positiven Patienten angesehen. In der Literatur wurden zwei mögliche Mechanismen diskutiert: Direkte Wirkungen auf die Insulin-assoziierte zelluläre Glukoseaufnahme und indirekte Wirkungen von Veränderungen im Fettstoffwechsel, d. h. der Lipotoxizität. Insbesondere Thymidinanaloga wie nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTI) waren stark mit Lipotoxizität und Depletion der mitochondrialen DNA verbunden, was bei HIV-positiven Patienten und gesunden Freiwilligen zu Insulinresistenz (IR) führte, was letztendlich zu offenem Diabetes mellitus führte. Darüber hinaus zeigten Protease-Inhibitoren (PI) Lipotoxizität, was die Insulinresistenz weiter erhöhte.

Die Inzidenz von Insulinresistenz und letztendlich Diabetes mellitus bei Patienten, die ART erhalten, nimmt mit der Zeit zu und trägt erheblich zur kardiovaskulären Morbidität und Mortalität bei HIV-positiven Patienten bei. Aufgrund der signifikanten Verlängerung sowohl der Lebenserwartung als auch der ART-Dauer bei HIV-Patienten ist die frühzeitige Erkennung ungünstiger Stoffwechselveränderungen (d. e. Insulinresistenz) gewinnt an Bedeutung. Insbesondere die Überlegungen zur Langzeittoxizität und Sicherheit von ART erhalten immer mehr Aufmerksamkeit. Leider sind die geeigneten Strategien für Screening, Überwachung und therapeutische Konsequenzen bei HIV-positiven Patienten nicht gut etabliert.

Während der sehr gut etablierte HIV-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Hemmer Tenofovir Disaproxilfumarat (TDF) mit einem günstigen Einfluss auf die Lipide und ohne bekannte negative Auswirkungen auf die Insulinsensitivität in Verbindung gebracht wurde, wurde das neue Medikament Tenofoviralafenamid (TAF) nicht auf Veränderungen untersucht in Insulinsensitivität noch. Da TAF kürzlich von der FDA und der EMEA zur Behandlung von HIV-positiven Patienten zur Zulassung eingereicht wurde, kann bald mit einer weit verbreiteten Verwendung und einem potenziellen Ersatz von TDF gerechnet werden. Festdosiskombinationen mit Emtricitabin (F/TAF) oder mit Cobicistat geboostertem Elvitegravir (E/C/F/TAF) oder Rilpivirin (R/F/TAF) wurden entwickelt und werden an ART-Settings teilnehmen. Leider liegen nur begrenzte Daten zu den metabolischen Wirkungen von TAF oder TAF-haltigen Kombinationsmedikamenten in fester Dosierung vor, insbesondere zu Veränderungen des Fettstoffwechsels und der Insulinsensitivität bei HIV-positiven Patienten oder gesunden Probanden. Um mehr Sicherheitsdaten zu Änderungen der Insulinsensitivität und den damit verbundenen Wirkungen auf Lipide bereitzustellen, sollten mehr Daten bereitgestellt werden.

Wir beabsichtigen, die möglichen Veränderungen der Insulinsensitivität zu untersuchen, gemessen wie unten beschrieben durch „hyperinsulinämische eugylcämische Klemme“ bei gesunden Freiwilligen, die TAF/FTC (Gruppe 1) im Vergleich zu E/C/F/TAF (Gruppe 2) im Vergleich zu R /F/TAF (Gruppe 3). Nach unserem besten Wissen sind derzeit keine Daten verfügbar, die Veränderungen der Insulinsensitivität von TAF-haltigen ART-Regimen untersuchen.