Karfilzomib, lenalidomid i deksametazon w porównaniu z bortezomibem, lenalidomidem i deksametazonem (KRd vs. VRd) u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim (COBRA) ((COBRA))

Kryteria przyjęcia:

1. Nowo rozpoznany, wcześniej nieleczony szpiczak wymagający systemowej chemioterapii zgodnie z kryteriami Międzynarodowej Grupy Roboczej ds. Szpiczaka:

   • Pacjenci nie otrzymywali wcześniej chemioterapii z powodu tej choroby; pacjenci nie mogli być wcześniej poddani radioterapii dużego obszaru miednicy (ponad połowa miednicy); dopuszczalne jest wcześniejsze leczenie sterydami pod warunkiem, że leczenie trwało nie dłużej niż 2 tygodnie i było mniejsze lub równe 160 mg deksametazonu; pacjenci nie mogli być wcześniej leczeni bortezomibem ani lenalidomidem

2. Kwalifikują się zarówno kandydaci do przeszczepu, jak i kandydaci bez przeszczepu. Kandydaci do przeszczepu muszą wyrazić zgodę na odroczenie przeszczepu w momencie wyrażenia zgody.
3. Rozpoznanie objawowego szpiczaka mnogiego zgodnie z aktualnymi jednolitymi kryteriami Międzynarodowej Grupy Roboczej ds. Szpiczaka przed rozpoczęciem leczenia
4. Monoklonalne komórki plazmatyczne w BM 10% lub obecność plazmocytomy potwierdzonej biopsją

5. Mierzalna choroba, przed początkowym leczeniem, na co wskazuje jedno lub więcej z poniższych:

   • Białko M w surowicy większe lub równe 1 g/dl
   • Białko M w moczu większe lub równe 200 mg/24 godziny
   • Jeśli uważa się, że elektroforeza białek surowicy jest niewiarygodna w rutynowym pomiarze białka M, dopuszczalne są ilościowe poziomy immunoglobulin
6. Próbka szpiku kostnego będzie wymagana przy rozpoczęciu badania; dostępna próbka DNA z preindukcji BM zostanie wykorzystana do etapu kalibracji oceny minimalnej choroby resztkowej poprzez sekwencjonowanie genów.
7. Mężczyźni i kobiety w wieku 18 lat lub starsi.
8. Stan wydajności Eastern Cooperative Oncology Group 0-1
9. Odpowiednia czynność wątroby ze stężeniem bilirubiny równym lub mniejszym niż 1,5 x GGN i aminotransferazą aspiratową (AST) i aminotransferazą alaninową (ALT) mniejszym lub równym 3 x GGN
10. ANC większa lub równa 1,0 x 109/l, hemoglobina większa lub równa 8 g/dl, liczba płytek krwi większa lub równa 75 x 109/l.
11. Obliczony klirens kreatyniny (metodą Cockroft-Gault) większy lub równy 50 ml/min lub stężenie kreatyniny w surowicy poniżej 2 g/dl
12. FCBP musi mieć 2 negatywne testy ciążowe (czułość co najmniej 50 mIU/ml) przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem. Pierwszy test ciążowy należy wykonać w ciągu 10-14 dni przed, a drugi test ciążowy w ciągu 24 godzin przed przepisaniem lenalidomidu na cykl 1 (recepty należy zrealizować w ciągu 7 dni).
13. FCBP musi wyrazić zgodę na równoczesne stosowanie 2 skutecznych metod antykoncepcji lub całkowitą abstynencję od stosunków heteroseksualnych w następujących okresach czasu związanych z tym badaniem: 1) przez co najmniej 28 dni przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem; 2) podczas udziału w badaniu; oraz 3) przez co najmniej 30 dni po przerwaniu badania.
14. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na używanie prezerwatywy lateksowej podczas kontaktów seksualnych z kobietami w wieku rozrodczym podczas udziału w badaniu i przez co najmniej 90 dni po przerwaniu badania, nawet jeśli przeszli udaną wazektomię.
15. Wszyscy uczestnicy badania w USA muszą wyrazić zgodę i zarejestrować się w obowiązkowym programie Revlimid REMS® oraz być chętni i zdolni do przestrzegania wymagań Revlimid REMS®.
16. Osoby badane muszą przestrzegać zasad zapobiegania ciąży i poradnictwa
17. Dobrowolna pisemna świadoma zgoda.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia nie kwalifikują się do udziału w tym badaniu.

1. Słabi kandydaci do przeszczepu, zdefiniowani jak w Palumbo i in., Blood 2015
2. Niewydzielniczy lub hiposekrecyjny szpiczak mnogi, przed leczeniem początkowym zdefiniowany jako mniej niż 1,0 g/dl białka M w surowicy, mniej niż 200 mg/24 godz. białka M w moczu
3. Zespół POEMS (polineuropatia, organomegalia, endokrynopatia, białko monoklonalne i zmiany skórne)
4. amyloidoza
5. Białaczka plazmocytowa
6. Makroglobulinemia Waldenströma lub szpiczak IgM
7. Radioterapia do wielu miejsc lub immunoterapia w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia protokołowego (dopuszczalna jest radioterapia miejscowa do jednego miejsca co najmniej 1 tydzień przed rozpoczęciem)
8. Udział w eksperymentalnym badaniu terapeutycznym w ciągu 3 tygodni lub w ciągu 5 okresów półtrwania leku (t1/2) przed podaniem pierwszej dawki, w zależności od tego, który czas jest dłuższy
9. Potencjalni pacjenci z objawami postępującej choroby zgodnie z kryteriami IMWG
10. Pacjenci nietolerujący daratumumabu, karfilzomibu, lenalidomidu lub deksametazonu
11. Neuropatia obwodowa większa lub równa 2. stopnia w badaniu przesiewowym
12. Biegunka większa niż stopień 1 przy braku leków przeciwbiegunkowych
13. Zajęcie OUN
14. Pacjenci, którzy nie mogą lub nie chcą poddać się profilaktyce przeciwzakrzepowej
15. Niekontrolowana lub objawowa dławica piersiowa, arytmia, nadciśnienie tętnicze, CHF, EF poniżej 40%, w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką
16. Samice w ciąży lub karmiące
17. Duża operacja w ciągu 3 tygodni przed podaniem pierwszej dawki.
18. Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, niewydolność serca klasy III lub IV wg NYHA, niekontrolowana dławica piersiowa, ciężkie niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu lub elektrokardiograficzne dowody ostrego niedokrwienia lub nieprawidłowości aktywnego układu przewodzenia
19. Wcześniejsza lub współistniejąca zatorowość płucna
20. Rozpoznana umiarkowana lub ciężka uporczywa astma lub znana przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP)
21. Skorygowany częstość odstępu QT elektrokardiografu (QTc) większy niż 470 ms na 12-odprowadzeniowym EKG podczas badania przesiewowego
22. Niekontrolowana cukrzyca
23. Ostra infekcja wymagająca ogólnoustrojowych antybiotyków, leków przeciwwirusowych lub przeciwgrzybiczych w ciągu dwóch tygodni przed pierwszą dawką
24. Znane seropozytywne lub czynne zakażenie wirusowe ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Pacjenci, którzy są seropozytywni z powodu szczepionki przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, kwalifikują się.
25. Niehematologiczny nowotwór złośliwy lub nieszpiczakowy nowotwór układu krwiotwórczego w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem a) odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego, raka płaskonabłonkowego skóry, raka tarczycy, raka in situ szyjki macicy lub raka gruczołu krokowego stopnia mniejszego niż 6 według Gleasona ze stabilną specyficzną dla gruczołu krokowego poziom antygenu lub raka uważanego za wyleczony przez samą resekcję chirurgiczną
26. Każda klinicznie istotna choroba lub stan chorobowy, który w opinii badacza może zakłócać przestrzeganie protokołu lub zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej zgody.