Carfilzomib, lenalidomid a dexamethason versus bortezomib, lenalidomid a dexamethason (KRd vs. VRd) u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem (COBRA) ((COBRA))

Kritéria pro zařazení:

1. Nově diagnostikovaný, dříve neléčený myelom vyžadující systémovou chemoterapii podle kritérií International Myelom Working Group:

   • Pacienti nesměli pro toto onemocnění dříve dostávat žádnou chemoterapii; pacienti nesměli předtím podstoupit radioterapii velké oblasti pánve (více než poloviny pánve); předchozí léčba steroidy je povolena za předpokladu, že léčba netrvala déle než 2 týdny a byla nižší nebo rovna 160 mg dexametazonu; pacienti nesmí být dříve léčeni bortezomibem nebo lenalidomidem

2. Způsobilí jsou jak transplantovaní, tak netransplantační kandidáti. Kandidáti na transplantaci musí souhlasit s odložením transplantace v době souhlasu.
3. Diagnostika symptomatického mnohočetného myelomu podle aktuálních jednotných kritérií Mezinárodní pracovní skupiny pro myelom před zahájením léčby
4. Monoklonální plazmatické buňky v BM 10 % nebo přítomnost biopsií prokázaného plazmocytomu

5. Měřitelné onemocnění před počáteční léčbou, jak je indikováno jedním nebo více z následujících:

   • Sérový M-protein vyšší nebo rovný 1 g/dl
   • M-protein v moči vyšší nebo rovný 200 mg/24 hodin
   • Pokud se elektroforéza sérových proteinů považuje za nespolehlivá pro rutinní měření M-proteinu, pak jsou přijatelné kvantitativní hladiny imunoglobulinů
6. Při vstupu do studie bude vyžadován vzorek kostní dřeně; dostupný vzorek DNA z preindukční BM bude použit pro kalibrační krok pro hodnocení minimálního reziduálního onemocnění pomocí genového sekvenování.
7. Muži a ženy ve věku 18 let nebo starší.
8. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group 0-1
9. Přiměřená funkce jater s bilirubinem nižším nebo rovným 1,5 x ULN a aspirátaminotransferázou (AST) a alaninaminotransferázou (ALT) menším nebo rovným 3 x ULN
10. ANC větší nebo rovný 1,0 x 109/l, hemoglobin větší nebo rovný 8 g/dl, počet krevních destiček větší nebo rovný 75 x 109/l.
11. Vypočtená clearance kreatininu (podle Cockroft-Gault) vyšší nebo rovna 50 ml/min nebo sérový kreatinin nižší než 2 g/dl
12. FCBP musí mít před zahájením léčby lenalidomidem 2 negativní těhotenské testy (citlivost alespoň 50 mIU/ml). První těhotenský test musí být proveden 10-14 dní před a druhý těhotenský test musí být proveden do 24 hodin před předepsáním lenalidomidu pro cyklus 1 (předpisy musí být vyplněny do 7 dnů).
13. FCBP musí souhlasit se současným používáním 2 spolehlivých forem antikoncepce nebo s praktikováním úplné abstinence od heterosexuálního styku během následujících časových období souvisejících s touto studií: 1) alespoň 28 dní před zahájením léčby lenalidomidem; 2) při účasti ve studii; a 3) po dobu alespoň 30 dnů po přerušení studie.
14. Muži musí souhlasit s používáním latexového kondomu během sexuálního kontaktu se ženami ve fertilním věku během účasti ve studii a po dobu alespoň 90 dnů po přerušení studie, i když podstoupil úspěšnou vazektomii.
15. Všichni účastníci studie v USA musí mít souhlas a registraci do povinného programu Revlimid REMS® a musí být ochotni a schopni splnit požadavky Revlimid REMS®.
16. Subjekty musí dodržovat prevenci těhotenství a poradenství
17. Dobrovolný písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

Pacienti splňující kterékoli z následujících vylučovacích kritérií nejsou způsobilí se do této studie zapsat.

1. Křehcí netransplantační kandidáti, definovaní jako v Palumbo et al, Blood 2015
2. Nesekreční nebo hyposekreční mnohočetný myelom, před počáteční léčbou definovaný jako méně než 1,0 g/dl M-proteinu v séru, méně než 200 mg/24 h M-protein v moči
3. POEMS syndrom (polyneuropatie, organomegalie, endokrinopatie, monoklonální protein a kožní změny)
4. Amyloidóza
5. Plazmatická leukémie
6. Waldenströmova makroglobulinémie nebo IgM myelom
7. Radioterapie na více místech nebo imunoterapie během 4 týdnů před zahájením protokolární léčby (lokalizovaná radioterapie na jednom místě alespoň 1 týden před zahájením je přípustná)
8. Účast ve výzkumné terapeutické studii během 3 týdnů nebo během 5 poločasů léčiva (t1/2) před první dávkou, podle toho, která doba je delší
9. Potenciální subjekty s důkazem progresivního onemocnění podle kritérií IMWG
10. Pacienti neschopní tolerovat daratumumab, karfilzomib, lenalidomid nebo dexamethason
11. Periferní neuropatie vyšší nebo rovna 2. stupni při screeningu
12. Průjem vyšší než 1. stupeň při absenci antidiaroik
13. Postižení CNS
14. Pacienti, kteří nemohou podstoupit nebo nechtějí podstoupit tromboprofylaxi
15. Nekontrolovaná nebo symptomatická angina pectoris, arytmie, hypertenze, CHF, EF méně než 40 % během 6 měsíců před první dávkou
16. Březí nebo kojící samice
17. Velký chirurgický zákrok do 3 týdnů před první dávkou.
18. Infarkt myokardu během 6 měsíců před zařazením do studie, srdeční selhání NYHA třídy III nebo IV, nekontrolovaná angina pectoris, těžké nekontrolované ventrikulární arytmie nebo elektrokardiografický důkaz akutní ischemie nebo abnormality aktivního převodního systému
19. Předcházející nebo souběžná plicní embolie
20. Známé středně těžké nebo těžké perzistující astma nebo známá chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN)
21. QT interval elektrokardiografu s korekcí frekvence (QTc) větší než 470 ms na 12svodovém EKG během screeningu
22. Nekontrolovaný diabetes
23. Akutní infekce vyžadující systémová antibiotika, antivirotika nebo antimykotika během dvou týdnů před první dávkou
24. Známá séropozitivní nebo aktivní virová infekce virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV). Způsobilí jsou pacienti, kteří jsou séropozitivní kvůli vakcíně proti viru hepatitidy B.
25. Nehematologická malignita nebo nemyelomová hematologická malignita během posledních 3 let s výjimkou a) adekvátně léčeného bazocelulárního, spinocelulárního karcinomu kůže, karcinomu štítné žlázy, karcinomu in situ děložního čípku nebo karcinomu prostaty méně než Gleasonova stupně 6 se stabilní specificitou prostatu hladiny antigenu nebo rakoviny považované za vyléčené samotnou chirurgickou resekcí
26. Jakékoli klinicky významné onemocnění nebo stav, který podle názoru zkoušejícího může narušovat dodržování protokolu nebo schopnost subjektu dát informovaný souhlas.