Terapia genowa zmodyfikowanymi autologicznymi krwiotwórczymi komórkami macierzystymi u pacjentów z mukopolisacharydozą typu IIIA
25 marca 2025 zaktualizowane przez: Rob Wynn, University of Manchester
Badanie fazy I-II autologicznych hematopoetycznych komórek macierzystych CD34+ transdukowanych ex vivo wektorem lentiwirusowym CD11b kodującym ludzki SGSH u pacjentów z mukopolisacharydozą typu IIIA (MPS IIIa, zespół Sanfilippo typu A)
U pacjentów z MPS IIIA występuje zaburzenie kliniczne charakteryzujące się ciężką i postępującą chorobą mózgu oraz objawami neurologicznymi spowodowanymi nagromadzeniem niestrawionych glikozoaminoglikanów we wszystkich komórkach ciała.
To badanie będzie pierwszym badaniem klinicznym na ludziach, którego celem będzie zbadanie bezpieczeństwa, tolerancji i skuteczności klinicznej terapii genowej ex vivo (autologiczne komórki CD34+ transdukowane wektorem lentiwirusowym zawierającym ludzki gen SGSH) u pacjentów z MPSIIIA. Po leczeniu terapią genową pacjenci będą obserwowani przez co najmniej 3 lata.
Przegląd badań
Status
Aktywny, nie rekrutujący
Warunki
Szczegółowy opis
MPS IIIA jest spowodowany niedoborem enzymu sulfatazy heparanowej (SGSH), co prowadzi do gromadzenia się siarczanu heparanu glikozoaminoglikanu w lizosomach. Nieleczeni pacjenci z MPS IIIA doświadczają szybkiego i postępującego pogorszenia stanu neurologicznego. Do tej pory nie ma skutecznego leczenia modyfikującego przebieg choroby u pacjentów cierpiących na MPS IIIA.
Celem tego badania jest rekrutacja od 3 do 5 pacjentów z MPS IIIA, którzy spełniają kryteria włączenia i wyłączenia oraz wyrażają pełną zgodę, w wieku od 3 do 24 miesięcy. Badany produkt leczniczy (IMP) będzie komórkową terapią genową z wykorzystaniem zmodyfikowanych genetycznie autologicznych hematopoetycznych komórek macierzystych CD34+ transdukowanych wektorem lentiwirusowym zawierającym ludzki gen SGSH. Pacjenci będą obserwowani przez co najmniej 3 lata po terapii genowej.
Typ studiów
Interwencyjne
Zapisy (Szacowany)
5
Faza
- Faza 2
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.
Lokalizacje studiów
-
-
-
Manchester, Zjednoczone Królestwo, M13 9WL
- Manchester University NHS Foundation Trust
-
-
Kryteria uczestnictwa
Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
3 miesiące do 2 lata (Dziecko)
Akceptuje zdrowych ochotników
Nie
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Pisemna świadoma zgoda prawnie upoważnionego opiekuna (opiekunów)
- Wiek na początku badania ≥3 miesiące i ≤24 miesiące
- Normalne funkcje poznawcze lub łagodne pogorszenie funkcji poznawczych (osobnik ma wynik ilorazu rozwoju (DQ) ≥80) na początku badania, jak określono na podstawie trzeciej edycji Bayley Scale of Infant Development (BSID-III), dziedzina poznawcza)
- Rodzeństwo lub krewni znanych pacjentów z MPS IIIA z szybko postępującym fenotypem lub genotypem związanym z szybko postępującym fenotypem lub obecnością cech somatycznych przewidujących szybką progresję
- Aktywność SGSH ≤10% dolnej granicy normy mierzona w leukocytach plus albo (1) normalny poziom aktywności enzymatycznej co najmniej jednej innej sulfatazy (aby wykluczyć wielokrotny niedobór sulfatazy) mierzona w leukocytach albo (2) dwa udokumentowane mutacje w genie SGSH.
- Stabilny medycznie i zdolny do spełnienia wymagań protokołu, w tym podróży bez nadmiernego obciążenia pacjenta/rodziny pacjenta, zgodnie z ustaleniami CI.
Kryteria wyłączenia:
- Pacjent otrzymał komórki macierzyste, terapię genową lub enzymatyczną terapię zastępczą (dowolną drogą podania)
- Pacjent obecnie włączony do innych interwencyjnych badań klinicznych.
- Przeciwwskazania do rezonansu magnetycznego.
- Podmiot ma historię słabo kontrolowanych napadów.
- Homozygota lub złożona heterozygota pod względem mutacji S298P lub jakiejkolwiek innej mutacji, o której wiadomo, że jest związana z wolno postępującym fenotypem.
- Badany przyjmuje obecnie leki psychotropowe lub inne leki, które w opinii CI mogłyby istotnie zafałszować wyniki badań.
- Uczestnik otrzymał dowolny badany produkt leczniczy (w tym genisteinę) w ciągu 30 dni przed wizytą wyjściową lub ma otrzymać dowolny badany produkt leczniczy w trakcie badania.
- Udokumentowane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (dodatni HIV RNA i/lub przeciwciała anty-p24).
- Nowotwór złośliwy (z wyjątkiem miejscowego raka skóry) lub udokumentowana historia dziedzicznego zespołu nowotworowego. Osoby z wcześniej pomyślnie leczonym nowotworem złośliwym i wystarczającą obserwacją w celu wykluczenia nawrotu (na podstawie opinii onkologa) mogą zostać włączone po omówieniu i zatwierdzeniu przez Monitora Medycznego.
- Mielodysplazja, zmiany cytogenetyczne charakterystyczne dla zespołu mielodysplastycznego i ostrej białaczki szpikowej lub inne poważne zaburzenia hematologiczne.
- Pacjent ma stan medyczny lub okoliczności łagodzące, które w opinii CI mogą zagrozić zdolności podmiotu do przestrzegania wymagań protokołu, dobrostanowi lub bezpieczeństwu podmiotu lub interpretowalności danych klinicznych podmiotu.
- Upośledzenie wzroku lub słuchu wystarczające do wykluczenia współpracy z badaniami neurorozwojowymi.
- Poważne zaburzenia behawioralne z przyczyn innych niż MPS IIIA, które mogą zakłócać zgodność z protokołem, zgodnie z ustaleniami CI.
- Znana wrażliwość na busulfan.
- Otrzymanie żywych szczepionek w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem badania.
Plan studiów
Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Nie dotyczy
- Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Terapia genowa hematopoetycznych komórek macierzystych dla MPS IIIA
Otwórz etykietę
|
Autologiczne hematopoetyczne komórki macierzyste CD34+ pobrane od pacjentów z MPS IIIA zostaną genetycznie zmodyfikowane ex vivo przy użyciu wektora lentiwirusowego CD11b.SGSH (LV), samoinaktywującego się LV wykazującego ekspresję kodonu genu SGSH zoptymalizowanego do stosowania u ludzi i regulowanego przez ludzki promotor swoisty dla szpiku CD11b.
Komórki będą kriokonserwowane przed podaniem pacjentowi.
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Ocena tolerancji IMP u pacjentów z MPS IIIA: skala
Ramy czasowe: do 3 lat
|
Zdarzenia niepożądane będą rejestrowane i oceniane zgodnie z dostosowaną Pediatryczną Skalą Toksyczności Klinicznej z Narodowego Instytutu Alergii i Chorób Zakaźnych (NIAID), Dział Zespołu Niedoboru Autoimmunologicznego (AIDS)
|
do 3 lat
|
|
Aby ocenić skuteczność biologiczną IMP po leczeniu: ekspresja SGSH w całkowitych leukocytach
Ramy czasowe: 12 miesięcy po terapii genowej
|
Mierzona na podstawie ekspresji SGSH w całkowitej liczbie leukocytów w zakresie normy lub powyżej normy po 12 miesiącach od leczenia IMP
|
12 miesięcy po terapii genowej
|
|
Ocena bezpieczeństwa IMP u pacjentów z MPS IIIA
Ramy czasowe: do 3 lat
|
Obecność wirusa zdolnego do replikacji i zdarzeń integracyjnych w leukocytach
|
do 3 lat
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Aby ocenić całkowite przeżycie
Ramy czasowe: do 3 lat
|
Całkowity czas przeżycia po 36 miesiącach od podania IMP w porównaniu z danymi z historii naturalnej
|
do 3 lat
|
|
Aby ocenić obwodowe wszczepienie IMP
Ramy czasowe: w ciągu 42 dni leczenia
|
Mierzone jako brak niepowodzenia wszczepienia lub opóźniona rekonstytucja hematologiczna w ciągu pierwszych 6 tygodni od porodu IMP.
Zdefiniowane jako trzy niezależne i następujące po sobie dni z bezwzględną liczbą neutrofili (ANC) >500/mm3 i/lub liczbą płytek krwi >20 000/mm3 bez transfuzji i/lub Hb >8,0 g/dl bez transfuzji.
|
w ciągu 42 dni leczenia
|
|
Zmiana zachowania adaptacyjnego
Ramy czasowe: do 3 lat (wielokrotne wizyty)
|
Zmierzono za pomocą skali Vineland Adaptive Behaviour w porównaniu z naturalną historią MPSIIIA
|
do 3 lat (wielokrotne wizyty)
|
|
Zmiana funkcji poznawczych
Ramy czasowe: do 3 lat (wielokrotne wizyty)
|
Pomiar wyniku poznawczego (wyniki standardowe, wyniki równoważne wiekowi i iloraz rozwoju) za pomocą Bayley Scales of Infant Development, 3rd Edition [BSID-III] lub Kaufman Assessment Battery for Children, 2nd Edition [KABC-II] w porównaniu z naturalną historią MPSIIIA
|
do 3 lat (wielokrotne wizyty)
|
|
Zmiana zachowania pacjenta
Ramy czasowe: do 3 lat
|
Mierzone przy użyciu Skali Oceny Zachowania Sanfilippo w porównaniu z naturalną historią MPSIIIA
|
do 3 lat
|
|
Zmiana jakości życia pacjentów
Ramy czasowe: Do 3 lat
|
Mierzono za pomocą kwestionariusza Jakości Życia Małego Niemowlaka w porównaniu z naturalną historią MPSIIIA
|
Do 3 lat
|
|
Zmiana w codziennym życiu pacjenta
Ramy czasowe: Do 3 lat
|
Mierzone za pomocą Kwestionariusza snu dzieci w porównaniu z danymi z historii naturalnej
|
Do 3 lat
|
Inne miary wyników
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Ocena wpływu IMP na stężenie siarczanu heparanu w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF), osoczu i moczu
Ramy czasowe: 6 miesięcy i 12 miesięcy po zabiegach IMP i wiele innych wizyt w czasie
|
Zmierzyć zmianę ng/ml glikozaminoglikanów w płynie mózgowo-rdzeniowym od linii podstawowej po podaniu IMP
|
6 miesięcy i 12 miesięcy po zabiegach IMP i wiele innych wizyt w czasie
|
|
Ocena wpływu IMP na aktywność SGSH w płynie mózgowo-rdzeniowym, osoczu i komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej.
Ramy czasowe: 6 miesięcy i 12 miesięcy po zabiegach IMP i wiele innych wizyt w czasie
|
Zmiana aktywności SGSH mierzona od wartości wyjściowej
|
6 miesięcy i 12 miesięcy po zabiegach IMP i wiele innych wizyt w czasie
|
|
Ocena skuteczności klinicznej IMP na biomarkery obrazowania mózgu
Ramy czasowe: do 3 lat
|
Zmierz zmianę objętości mózgu (całkowity mózg, istota szara i biała, objętość komór) za pomocą MRI i porównaj z danymi wyjściowymi i danymi z historii naturalnej, aby pomóc ocenić rozwój mózgu
|
do 3 lat
|
|
Zbadanie obecności przeciwciał anty-SGSH po leczeniu IMP
Ramy czasowe: do 3 lat
|
Zmierzyć, czy generowana jest odpowiedź immunologiczna przeciwko enzymowi SGSH
|
do 3 lat
|
Współpracownicy i badacze
Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.
Sponsor
Współpracownicy
Śledczy
- Główny śledczy: Brian Bigger, The University of Manchester
- Główny śledczy: Robert Wynn, MFT
Publikacje i pomocne linki
Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.
Publikacje ogólne
- Ellison SM, Liao A, Wood S, Taylor J, Youshani AS, Rowlston S, Parker H, Armant M, Biffi A, Chan L, Farzaneh F, Wynn R, Jones SA, Heal P, Gaspar HB, Bigger BW. Pre-clinical Safety and Efficacy of Lentiviral Vector-Mediated Ex Vivo Stem Cell Gene Therapy for the Treatment of Mucopolysaccharidosis IIIA. Mol Ther Methods Clin Dev. 2019 Apr 6;13:399-413. doi: 10.1016/j.omtm.2019.04.001. eCollection 2019 Jun 14.
- Holley RJ, Wood SR, Bigger BW. Delivering Hematopoietic Stem Cell Gene Therapy Treatments for Neurological Lysosomal Diseases. ACS Chem Neurosci. 2019 Jan 16;10(1):18-20. doi: 10.1021/acschemneuro.8b00408. Epub 2018 Aug 23.
- Ghosh A, Shapiro E, Rust S, Delaney K, Parker S, Shaywitz AJ, Morte A, Bubb G, Cleary M, Bo T, Lavery C, Bigger BW, Jones SA. Recommendations on clinical trial design for treatment of Mucopolysaccharidosis Type III. Orphanet J Rare Dis. 2017 Jun 26;12(1):117. doi: 10.1186/s13023-017-0675-4.
- Sergijenko A, Langford-Smith A, Liao AY, Pickford CE, McDermott J, Nowinski G, Langford-Smith KJ, Merry CL, Jones SA, Wraith JE, Wynn RF, Wilkinson FL, Bigger BW. Myeloid/Microglial driven autologous hematopoietic stem cell gene therapy corrects a neuronopathic lysosomal disease. Mol Ther. 2013 Oct;21(10):1938-49. doi: 10.1038/mt.2013.141. Epub 2013 Jun 7.
- Langford-Smith A, Wilkinson FL, Langford-Smith KJ, Holley RJ, Sergijenko A, Howe SJ, Bennett WR, Jones SA, Wraith J, Merry CL, Wynn RF, Bigger BW. Hematopoietic stem cell and gene therapy corrects primary neuropathology and behavior in mucopolysaccharidosis IIIA mice. Mol Ther. 2012 Aug;20(8):1610-21. doi: 10.1038/mt.2012.82. Epub 2012 May 1.
Daty zapisu na studia
Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
7 stycznia 2020
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
30 października 2024
Ukończenie studiów (Szacowany)
30 października 2026
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
5 grudnia 2019
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
16 grudnia 2019
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
17 grudnia 2019
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
30 marca 2025
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
25 marca 2025
Ostatnia weryfikacja
1 marca 2025
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- R119861
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
NIE
Opis planu IPD
Nie, nie ma planów udostępnienia IPD.
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Nie
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Nie
produkt wyprodukowany i wyeksportowany z USA
Nie
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .
Badania kliniczne na Mukopolisacharydoza typu IIIA
-
Assiut UniversityJeszcze nie rekrutacjaDiabtes Mellitus Type 1
-
Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Nanjing...RekrutacyjnyRas/Braf Wild Type Rak jelita grubegoChiny
-
Hasselt UniversityZiekenhuis Oost-LimburgZakończony
-
Jianxing HeInnovent Biologics (Suzhou) Co. Ltd.RekrutacyjnyTerapia neoadiuwantowa | Mutacja KRAS G12C | Resektable NSCLC | Niedrobnokomórkowy rak płuca w stadium IB-IIIAChiny
-
Swedish Orphan BiovitrumZakończonyZespół Sanfilippo typu A (MPS IIIA)Stany Zjednoczone, Indyk
-
Swedish Orphan BiovitrumZakończonyZespół Sanfilippo typu A (MPS IIIA)Stany Zjednoczone, Niemcy, Indyk
-
Fudan UniversityJeszcze nie rekrutacjaNSCLC w stopniu II-IIIa, kwalifikujący się do resekcjiChiny
-
Fudan UniversityRekrutacyjnyResekowalny niedrobnokomórkowy rak płuca w stadium II-IIIaChiny
-
Ultragenyx Pharmaceutical IncAbeona Therapeutics, IncRejestracja na zaproszenieSyndrom Sanfilippo | MPS IIIA | Sanfilippo A | Mukopolisacharydoza IIIAStany Zjednoczone, Australia, Hiszpania
-
Yonsei UniversityRekrutacyjnyRak piersi sklasyfikowany jako TNM stadium 0-IIIAKorea Południowa