- ICH GCP
- Registro de ensayos clínicos de EE. UU.
- Ensayo clínico NCT04201405
Terapia génica con células madre hematopoyéticas autólogas modificadas para pacientes con mucopolisacaridosis tipo IIIA
Estudio de fase I-II de células madre hematopoyéticas autólogas CD34+ transducidas ex vivo con codificación de vector lentiviral CD11b para SGSH humano en pacientes con mucopolisacaridosis tipo IIIA (MPS IIIa, síndrome de Sanfilippo tipo A)
Los pacientes con MPS IIIA tienen un trastorno clínico marcado por una enfermedad cerebral grave y progresiva y síntomas neurológicos debido a la acumulación de glicosaminoglicanos no digeridos en todas las células del cuerpo.
Este estudio será el primero en un ensayo clínico en humanos que explore la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia clínica de la terapia génica ex vivo (células CD34+ autólogas transducidas con un vector lentiviral que contiene el gen SGSH humano) en pacientes con MPSIIIA. Después del tratamiento con la terapia génica, se realizará un seguimiento de los pacientes durante un mínimo de 3 años.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La MPS IIIA está causada por una deficiencia de la enzima heparán-N-sulfatasa (SGSH), lo que lleva a la acumulación del sulfato de heparán glicosaminoglicano en los lisosomas. Los pacientes de MPS IIIA que no reciben tratamiento experimentan un deterioro neurológico rápido y progresivo. Hasta la fecha, no existe un tratamiento modificador de la enfermedad eficaz para los pacientes que padecen MPS IIIA.
Este estudio tiene como objetivo reclutar de 3 a 5 pacientes con MPS IIIA que cumplan con los criterios de inclusión y exclusión y brinden su pleno consentimiento, entre 3 meses y 24 meses de edad. El medicamento en investigación (IMP) será una terapia génica basada en células que utiliza células madre hematopoyéticas CD34+ autólogas genéticamente modificadas transducidas con un vector lentiviral que contiene el gen SGSH humano. Los pacientes serán seguidos durante un mínimo de 3 años después de la terapia génica.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
-
Manchester, Reino Unido, M13 9WL
- Manchester University NHS Foundation Trust
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Consentimiento informado por escrito de uno o más tutores legalmente autorizados
- Edad al inicio ≥3 meses y ≤24 meses
- Función cognitiva normal o deterioro cognitivo leve (el sujeto tiene una puntuación de cociente de desarrollo (DQ) ≥80) al inicio del estudio según lo determinado por la escala Bayley de desarrollo infantil, tercera edición (BSID-III), dominio cognitivo)
- Hermano o pariente de pacientes conocidos con MPS IIIA con fenotipo de progresión rápida, o genotipo asociado con fenotipo de progresión rápida, o presencia de características somáticas predictivas de progresión rápida
- Actividad de SGSH ≤10 % del límite inferior normal medido en leucocitos, más (1) un nivel normal de actividad enzimática de al menos otra sulfatasa (para descartar deficiencia múltiple de sulfatasa) medido en leucocitos o (2) dos mutaciones en el gen SGSH.
- Médicamente estable y capaz de adaptarse a los requisitos del protocolo, incluidos los viajes sin imponer una carga indebida al paciente/la familia del paciente, según lo determine el CI.
Criterio de exclusión:
- El sujeto ha recibido terapia con células madre, terapia génica o terapia de reemplazo enzimático (cualquier vía de administración)
- Sujeto actualmente inscrito en otros ensayos clínicos de intervención.
- Contraindicaciones para las resonancias magnéticas.
- El sujeto tiene antecedentes de convulsiones mal controladas.
- Homocigotos o heterocigotos compuestos para la mutación S298P o cualquier otra mutación que se sepa que está asociada con un fenotipo de progresión lenta.
- El sujeto está recibiendo actualmente medicamentos psicotrópicos u otros que, en opinión del IC, probablemente podrían confundir sustancialmente los resultados de la prueba.
- El sujeto ha recibido cualquier medicamento en investigación (incluida la genisteína) dentro de los 30 días anteriores a la visita inicial o está programado para recibir cualquier medicamento en investigación durante el curso del estudio.
- Infección documentada por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) (ARN VIH positivo y/o anticuerpos anti-p24).
- Neoplasia maligna (excepto cáncer de piel local) o antecedentes documentados de síndrome de cáncer hereditario. Los sujetos con una neoplasia maligna previamente tratada con éxito y un seguimiento suficiente para excluir la recurrencia (según la opinión del oncólogo) pueden incluirse después de la discusión y aprobación del Monitor Médico.
- Mielodisplasia, alteraciones citogenéticas propias del síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda, u otros trastornos hematológicos graves.
- El sujeto tiene una condición médica o circunstancia atenuante que, en opinión del CI, podría comprometer la capacidad del sujeto para cumplir con los requisitos del protocolo, el bienestar o la seguridad del sujeto, o la interpretabilidad de los datos clínicos del sujeto.
- Deficiencia visual o auditiva suficiente para impedir la cooperación con las pruebas de desarrollo neurológico.
- Alteraciones graves del comportamiento debido a motivos distintos a MPS IIIA y que probablemente interfieran con el cumplimiento del protocolo, según lo determine el CI.
- Sensibilidad conocida al busulfán.
- La recepción de vacunas vivas dentro de los 30 días anteriores al inicio del estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
---|---|
Experimental: Terapia génica de células madre hematopoyéticas para MPS IIIA
Abierto
|
Droga: Células CD34+ autólogas transducidas con un vector lentiviral que contiene el gen SGSH humano
Las células madre hematopoyéticas CD34+ autólogas de pacientes con MPS IIIA se modificarán genéticamente ex vivo utilizando el vector lentiviral (LV) CD11b.SGSH, un LV autoinactivante que expresa el codón del gen SGSH optimizado para uso humano y regulado por un promotor específico de mieloide CD11b humano.
Las células se crioconservarán antes de la administración al paciente.
|
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
---|---|---|
Para evaluar la tolerabilidad del IMP en pacientes con MPS IIIA: escala
Periodo de tiempo: hasta 3 años
|
Los eventos adversos se registrarán y calificarán de acuerdo con una escala de toxicidad clínica pediátrica adaptada del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID), División del Síndrome de Autoinmunodeficiencia (SIDA)
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hasta 3 años
|
Evaluar la eficacia biológica del tratamiento con IMP: expresión de SGSH en leucocitos totales
Periodo de tiempo: 12 meses después de la terapia génica
|
Medido por la expresión de SGSH en leucocitos totales dentro o por encima del rango normal a los 12 meses posteriores al tratamiento con IMP
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12 meses después de la terapia génica
|
Evaluar la seguridad del IMP en pacientes con MPS IIIA
Periodo de tiempo: hasta 3 años
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Presencia de virus competentes para la replicación y eventos de integración en los leucocitos
|
hasta 3 años
|
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
---|---|---|
Para evaluar la supervivencia global
Periodo de tiempo: hasta 3 años
|
Supervivencia general a los 36 meses después de la administración de IMP en comparación con los datos de la historia natural
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hasta 3 años
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Para evaluar el injerto periférico del IMP
Periodo de tiempo: dentro de los 42 días de los tratamientos
|
Medido como ausencia de falla del injerto o reconstitución hematológica retrasada dentro de las primeras 6 semanas del parto IMP.
Definido como tres días independientes y consecutivos con recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >500/mm3 y/o plaquetas >20.000/mm3 sin transfusiones y/o Hb >8,0 g/dl sin transfusiones.
|
dentro de los 42 días de los tratamientos
|
Cambio en el comportamiento adaptativo
Periodo de tiempo: hasta 3 años (visitas múltiples)
|
Medido usando las escalas de Comportamiento Adaptativo de Vineland contra la historia natural de MPSIIIA
|
hasta 3 años (visitas múltiples)
|
Cambio en la función cognitiva
Periodo de tiempo: hasta 3 años (visitas múltiples)
|
Medición de la puntuación cognitiva (puntuaciones estándar, puntuaciones equivalentes a la edad y cociente de desarrollo) utilizando las escalas de desarrollo infantil de Bayley, 3.ª edición [BSID-III] o la batería de evaluación de Kaufman para niños, 2.ª edición [KABC-II] frente a la historia natural de MPSIIIA
|
hasta 3 años (visitas múltiples)
|
Cambio en el comportamiento del paciente
Periodo de tiempo: hasta 3 años
|
Medido utilizando la escala de calificación de comportamiento de Sanfilippo contra la historia natural de MPSIIIA
|
hasta 3 años
|
Cambio en la calidad de vida del paciente
Periodo de tiempo: Hasta 3 años
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Medido utilizando el cuestionario de calidad de vida para bebés y niños pequeños contra la historia natural de MPSIIIA
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Hasta 3 años
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Cambio en la vida diaria del paciente.
Periodo de tiempo: Hasta 3 años
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Medido utilizando el Cuestionario de sueño infantil contra datos de historia natural
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Hasta 3 años
|
Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
---|---|---|
Evaluar el efecto del IMP sobre la concentración de sulfato de heparán en líquido cefalorraquídeo (LCR), plasma y orina
Periodo de tiempo: 6 meses y 12 meses después de los tratamientos IMP y otras múltiples visitas a lo largo del tiempo
|
Mida el cambio en ng/ml de glicosaminoglicanos en el LCR desde el inicio después de la administración de IMP
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6 meses y 12 meses después de los tratamientos IMP y otras múltiples visitas a lo largo del tiempo
|
Evaluar el efecto del IMP sobre la actividad de SGSH en LCR, plasma y células mononucleares de sangre periférica.
Periodo de tiempo: 6 meses y 12 meses después de los tratamientos IMP y otras múltiples visitas a lo largo del tiempo
|
Cambio en la actividad de SGSH medida desde el inicio
|
6 meses y 12 meses después de los tratamientos IMP y otras múltiples visitas a lo largo del tiempo
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Evaluar la eficacia clínica del IMP en biomarcadores de imágenes cerebrales
Periodo de tiempo: hasta 3 años
|
Mida el cambio en el volumen del cerebro (cerebro total, materia gris y blanca, volumen del ventrículo) mediante resonancia magnética y compárelo con los datos de referencia y de historia natural para ayudar a evaluar el desarrollo del cerebro
|
hasta 3 años
|
Explorar la presencia de anticuerpos anti-SGSH tras el tratamiento con el IMP
Periodo de tiempo: hasta 3 años
|
Medir si se genera una respuesta inmune frente a la enzima SGSH
|
hasta 3 años
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Brian Bigger, The University of Manchester
- Investigador principal: Robert Wynn, MFT
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Ellison SM, Liao A, Wood S, Taylor J, Youshani AS, Rowlston S, Parker H, Armant M, Biffi A, Chan L, Farzaneh F, Wynn R, Jones SA, Heal P, Gaspar HB, Bigger BW. Pre-clinical Safety and Efficacy of Lentiviral Vector-Mediated Ex Vivo Stem Cell Gene Therapy for the Treatment of Mucopolysaccharidosis IIIA. Mol Ther Methods Clin Dev. 2019 Apr 6;13:399-413. doi: 10.1016/j.omtm.2019.04.001. eCollection 2019 Jun 14.
- Holley RJ, Wood SR, Bigger BW. Delivering Hematopoietic Stem Cell Gene Therapy Treatments for Neurological Lysosomal Diseases. ACS Chem Neurosci. 2019 Jan 16;10(1):18-20. doi: 10.1021/acschemneuro.8b00408. Epub 2018 Aug 23.
- Ghosh A, Shapiro E, Rust S, Delaney K, Parker S, Shaywitz AJ, Morte A, Bubb G, Cleary M, Bo T, Lavery C, Bigger BW, Jones SA. Recommendations on clinical trial design for treatment of Mucopolysaccharidosis Type III. Orphanet J Rare Dis. 2017 Jun 26;12(1):117. doi: 10.1186/s13023-017-0675-4.
- Sergijenko A, Langford-Smith A, Liao AY, Pickford CE, McDermott J, Nowinski G, Langford-Smith KJ, Merry CL, Jones SA, Wraith JE, Wynn RF, Wilkinson FL, Bigger BW. Myeloid/Microglial driven autologous hematopoietic stem cell gene therapy corrects a neuronopathic lysosomal disease. Mol Ther. 2013 Oct;21(10):1938-49. doi: 10.1038/mt.2013.141. Epub 2013 Jun 7.
- Langford-Smith A, Wilkinson FL, Langford-Smith KJ, Holley RJ, Sergijenko A, Howe SJ, Bennett WR, Jones SA, Wraith J, Merry CL, Wynn RF, Bigger BW. Hematopoietic stem cell and gene therapy corrects primary neuropathology and behavior in mucopolysaccharidosis IIIA mice. Mol Ther. 2012 Aug;20(8):1610-21. doi: 10.1038/mt.2012.82. Epub 2012 May 1.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimado)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- R119861
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
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