Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Генная терапия модифицированными аутологичными гемопоэтическими стволовыми клетками у пациентов с мукополисахаридозом типа IIIA

12 февраля 2024 г. обновлено: Rob Wynn, University of Manchester

Фаза I-II, исследование аутологичных гемопоэтических стволовых клеток CD34+, трансдуцированных ex vivo лентивирусным вектором CD11b, кодирующим человеческий SGSH, у пациентов с мукополисахаридозом типа IIIA (MPS IIIa, синдром Санфилиппо типа A)

Пациенты с МПС IIIA имеют клиническое расстройство, характеризующееся тяжелым и прогрессирующим заболеванием головного мозга и неврологической симптоматикой из-за накопления непереваренных гликозаминогликанов во всех клетках организма.

Это исследование будет первым в клинических испытаниях на людях для изучения безопасности, переносимости и клинической эффективности генной терапии ex vivo (аутологичные клетки CD34+, трансдуцированные лентивирусным вектором, содержащим человеческий ген SGSH) у пациентов с MPSIIIA. После лечения с помощью генной терапии пациенты будут находиться под наблюдением в течение как минимум 3 лет.

Обзор исследования

Статус

Активный, не рекрутирующий

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

МПС IIIA вызывается дефицитом фермента гепаран-N-сульфатазы (SGSH), что приводит к накоплению гликозаминогликанового гепарансульфата в лизосомах. Нелеченные пациенты с МПС IIIA испытывают быстрое и прогрессирующее неврологическое ухудшение. На сегодняшний день не существует эффективного модифицирующего течение заболевания лечения пациентов, страдающих МПС IIIA.

Это исследование направлено на набор от 3 до 5 пациентов с МПС IIIA, которые удовлетворяют критериям включения и исключения и дают полное согласие, в возрасте от 3 до 24 месяцев. Исследуемый лекарственный препарат (IMP) будет представлять собой клеточную генную терапию, в которой используются генетически модифицированные аутологичные гемопоэтические стволовые клетки CD34+, трансдуцированные лентивирусным вектором, содержащим человеческий ген SGSH. Пациенты будут находиться под наблюдением в течение как минимум 3 лет после генной терапии.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Оцененный)

5

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 3 месяца до 2 года (Ребенок)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  1. Письменное информированное согласие законного(ых) опекуна(ов)
  2. Исходный возраст ≥3 месяцев и ≤24 месяцев
  3. Нормальная когнитивная функция или легкое ухудшение когнитивных функций (субъект имеет показатель коэффициента развития (DQ) ≥80) на исходном уровне, как определено по шкале развития младенцев Бейли, третье издание (BSID-III), когнитивная область)
  4. Родной брат или родственник известных пациентов с МПС IIIA с быстро прогрессирующим фенотипом или генотипом, ассоциированным с быстро прогрессирующим фенотипом, или наличием соматических признаков, указывающих на быстрое прогрессирование
  5. Активность SGSH ≤10% от нижнего предела нормы, измеренная в лейкоцитах, плюс либо (1) нормальный уровень активности фермента по крайней мере одной другой сульфатазы (чтобы исключить множественный дефицит сульфатазы), измеренный в лейкоцитах, либо (2) два задокументированных мутации в гене SGSH.
  6. Стабильный с медицинской точки зрения и способный выполнять требования протокола, включая поездки без чрезмерного бремени для пациента/семьи пациента, как это определено КИ.

Критерий исключения:

  1. Субъект получил стволовые клетки, генную терапию или заместительную ферментную терапию (любой путь введения).
  2. Субъект в настоящее время участвует в других интервенционных клинических испытаниях.
  3. Противопоказания к МРТ.
  4. У субъекта в анамнезе были плохо контролируемые припадки.
  5. Гомозиготные или сложные гетерозиготные по мутации S298P или любой другой мутации, о которой известно, что она связана с медленно прогрессирующим фенотипом.
  6. Субъект в настоящее время получает психотропные или другие лекарства, которые, по мнению КИ, могут существенно исказить результаты теста.
  7. Субъект получал какой-либо исследуемый лекарственный препарат (включая генистеин) в течение 30 дней до исходного визита или должен был получить какой-либо исследуемый лекарственный препарат в ходе исследования.
  8. Документально подтвержденная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (положительный результат на РНК ВИЧ и/или антитела против p24).
  9. Злокачественная неоплазия (кроме локального рака кожи) или документально подтвержденный наследственный раковый синдром. Субъекты с ранее успешно вылеченным злокачественным новообразованием и достаточным последующим наблюдением для исключения рецидива (на основании мнения онколога) могут быть включены после обсуждения и одобрения медицинским наблюдателем.
  10. Миелодисплазия, цитогенетические изменения, характерные для миелодиспластического синдрома и острого миелоидного лейкоза, или другие серьезные гематологические нарушения.
  11. У субъекта есть заболевание или смягчающие обстоятельства, которые, по мнению CI, могут поставить под угрозу способность субъекта соблюдать требования протокола, благополучие или безопасность субъекта или интерпретируемость его клинических данных.
  12. Нарушение зрения или слуха, достаточное для того, чтобы исключить сотрудничество с тестами на развитие нервной системы.
  13. Серьезные поведенческие нарушения, вызванные причинами, отличными от MPS IIIA, которые могут помешать соблюдению протокола, как определено CI.
  14. Известная чувствительность к бусульфану.
  15. Получение живых вакцин в течение 30 дней до начала исследования.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Генная терапия гемопоэтическими стволовыми клетками при МПС IIIA
Открой надпись
Лекарство: Аутологичные клетки CD34+, трансдуцированные лентивирусным вектором, содержащим ген SGSH человека
Аутологичные гемопоэтические стволовые клетки CD34+ от пациентов с МПС IIIA будут генетически модифицированы ex vivo с использованием лентивирусного вектора CD11b.SGSH (LV), самоинактивирующегося LV, экспрессирующего кодон гена SGSH, оптимизированного для использования человеком и регулируемого миелоидно-специфическим промотором CD11b человека. Клетки будут криоконсервированы перед введением пациенту.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Для оценки переносимости ИМП у пациентов с МПС IIIА: шкала
Временное ограничение: до 3 лет
Нежелательные явления будут регистрироваться и оцениваться в соответствии с адаптированной педиатрической шкалой клинической токсичности Национального института аллергии и инфекционных заболеваний (NIAID), отдел синдрома аутоиммунного дефицита (СПИД).
до 3 лет
Для оценки биологической эффективности ИМФ после лечения: экспрессия SGSH в общем количестве лейкоцитов.
Временное ограничение: 12 месяцев после генной терапии
Измеряется по экспрессии SGSH в общем количестве лейкоцитов в пределах или выше нормы через 12 месяцев после лечения ИМП.
12 месяцев после генной терапии
Оценить безопасность ИМП у пациентов с МПС IIIА.
Временное ограничение: до 3 лет
Наличие компетентного к репликации вируса и событий интеграции в лейкоцитах
до 3 лет

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Для оценки общей выживаемости
Временное ограничение: до 3 лет
Общая выживаемость через 36 месяцев после введения ИМФ по сравнению с данными естественного анамнеза
до 3 лет
Для оценки периферического приживления ИМП
Временное ограничение: в течение 42 дней лечения
Измеряется как отсутствие отторжения трансплантата или замедленного гематологического восстановления в течение первых 6 недель после введения ИМП. Определяется как три независимых и последовательных дня с абсолютным числом нейтрофилов (ANC) > 500/мм3 и/или тромбоцитами >20 000/мм3 без переливаний и/или Hb >8,0 г/дл без переливаний.
в течение 42 дней лечения
Изменение адаптивного поведения
Временное ограничение: до 3 лет (многократное посещение)
Измерено с использованием шкал адаптивного поведения Vineland в сравнении с естественным течением MPSIIIA.
до 3 лет (многократное посещение)
Изменение когнитивной функции
Временное ограничение: до 3 лет (многократное посещение)
Измерение когнитивного балла (стандартные баллы, баллы, эквивалентные возрасту, и коэффициент развития) с использованием шкал развития младенцев Бейли, 3-е издание [BSID-III] или Батарея оценок Кауфмана для детей, 2-е издание [KABC-II] в сравнении с естественным течением MPSIIIA
до 3 лет (многократное посещение)
Изменение поведения пациента
Временное ограничение: до 3 лет
Измерено с использованием шкалы оценки поведения Санфилиппо в сравнении с естественным течением MPSIIIA.
до 3 лет
Изменение качества жизни пациентов
Временное ограничение: До 3 лет
Измерено с использованием опросника качества жизни младенцев дошкольного возраста в сравнении с естественным течением MPSIIIA.
До 3 лет
Изменение повседневной жизни пациента
Временное ограничение: До 3 лет
Измерено с помощью Опросника сна детей в сравнении с данными естественного анамнеза.
До 3 лет

Другие показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Оценить влияние ИМФ на концентрацию гепарансульфата в спинномозговой жидкости (ЦСЖ), плазме и моче.
Временное ограничение: 6 месяцев и 12 месяцев после лечения ИМП и несколько других посещений с течением времени
Измерение изменения гликозаминогликанов в нг/мл в ЦСЖ по сравнению с исходным уровнем после введения ИМФ
6 месяцев и 12 месяцев после лечения ИМП и несколько других посещений с течением времени
Оценить влияние ИМФ на активность SGSH в ЦСЖ, плазме и мононуклеарах периферической крови.
Временное ограничение: 6 месяцев и 12 месяцев после лечения ИМП и несколько других посещений с течением времени
Изменение активности SGSH, измеренное по сравнению с исходным уровнем
6 месяцев и 12 месяцев после лечения ИМП и несколько других посещений с течением времени
Оценить клиническую эффективность IMP по биомаркерам визуализации головного мозга.
Временное ограничение: до 3 лет
Измерьте изменение объема головного мозга (общий мозг, серое и белое вещество, объем желудочков) с помощью МРТ и сравните с исходными данными и данными естественного анамнеза, чтобы помочь оценить развитие мозга.
до 3 лет
Изучить наличие антител к SGSH после лечения IMP.
Временное ограничение: до 3 лет
Измерьте, генерируется ли иммунный ответ против фермента SGSH
до 3 лет

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

University of Manchester

Соавторы

University College, London
Manchester University NHS Foundation Trust
Orchard Therapeutics
Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust
CTI Clinical Trial and Consulting Services

Следователи

  • Главный следователь: Brian Bigger, The University of Manchester
  • Главный следователь: Robert Wynn, MFT

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

7 января 2020 г.

Первичное завершение (Оцененный)

30 октября 2024 г.

Завершение исследования (Оцененный)

30 октября 2024 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

5 декабря 2019 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

16 декабря 2019 г.

Первый опубликованный (Действительный)

17 декабря 2019 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Оцененный)

13 февраля 2024 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

12 февраля 2024 г.

Последняя проверка

1 февраля 2024 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • R119861

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Описание плана IPD

Нет, мы не планируем предоставлять IPD.

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Клинические исследования Мукополисахаридоз типа IIIA

Искать похожие исследования

Спонсоры и соавторы

Заболевания

Медикаментозные вмешательства

CROs by country

CROs in Ireland

Заболевания

Редкие заболевания

Медикаментозные вмешательства

Пищевые добавки

Спонсор / Соавторы

Места

Подписаться