Badanie agonisty TLR9 widutolimodu (CMP-001) w skojarzeniu z niwolumabem w porównaniu z niwolumabem

Kryteria przyjęcia:

1. Bądź chętny i zdolny do wyrażenia świadomej pisemnej zgody na badanie.
2. Mieć ukończone ≥ 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
3. Gotowość do poddania się obrazowaniu PET [18F]F-AraG w punktach czasowych przed i w 3. tygodniu.

4. Rozpoznanie potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie rozpoznania czerniaka skóry należącego do jednego z następujących stadiów AJCC TNM:

   1. Tx lub T1-4 i
   2. N1b lub N1c lub N2b lub N2c lub N3b lub N3c i
   3. M0

   Pacjenci kwalifikują się do tego badania w momencie rozpoznania pierwotnego czerniaka z towarzyszącymi regionalnymi przerzutami do węzłów chłonnych; lub w czasie wykrytego klinicznie nawrotu węzłowego; i może należeć do jednej z następujących grup:

   • Pierwotny czerniak skóry z widocznymi klinicznie przerzutami do regionalnych węzłów chłonnych.
   • Klinicznie wykryty nawracający czerniak w dorzeczu bliższego regionalnego węzła chłonnego.
   • Klinicznie wykryty pierwotny czerniak skóry obejmujący wiele regionalnych grup węzłów chłonnych.
   • Klinicznie wykryty czerniak węzłów chłonnych (jeżeli jedno miejsce) wywodzący się z nieznanego ogniska pierwotnego.
   • Przerzuty tranzytowe i/lub satelitarne z zajętymi regionalnymi węzłami chłonnymi są dozwolone, jeśli zostaną uznane za potencjalnie możliwe do usunięcia chirurgicznego na początku badania.
   • UWAGA: Do tego badania neoadjuwantowego nie kwalifikują się pacjenci, u których jedyną lokalizacją choroby jest zajęcie regionalnych węzłów chłonnych w dorzeczu LN ślinianki przyusznej.
   • UWAGA: Do tego badania neoadjuwantowego nie kwalifikują się pacjenci z przerzutami tylko w tranzycie i/lub satelitarnymi bez zajęcia regionalnych węzłów chłonnych.
   • UWAGA: Aby kwalifikować się do tego badania neoadiuwantowego, należy określić potencjalną resekcyjność na początku badania.
   • UWAGA: Pacjenci z czerniakiem błony śluzowej i/lub błony naczyniowej oka nie mogą się rejestrować. Pacjenci z czerniakiem o nieznanym pierwotnym charakterze mogą zostać włączeni do badania według uznania prowadzącego badania w porozumieniu z głównym badaczem.
5. Obecność choroby nadającej się do wstrzyknięć i mierzalnej na podstawie RECIST 1.1.
6. Gotowość do poddania się biopsji guza (rdzeniowa, punktowa, nacinająca lub wycinająca). Pacjenci muszą zostać poddani biopsji (rdzeniowej, punktowej) lub otwartej (nacięcie, wycięcie) w ciągu 4 tygodni od rejestracji w badaniu i w T4-5.
7. Stan sprawności 0 lub 1 w skali sprawności ECOG.

8. Wykazać odpowiednią funkcję narządów zgodnie z poniższą definicją, przeprowadzoną w laboratoriach przesiewowych uzyskanych w ciągu 4 tygodni od rejestracji.

   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1500/ml
   • Hemoglobina ≥9 g/dl lub ≥5,6 mmol/l
   • Płytki krwi ≥100 000/ml
   • Stężenie kreatyniny w surowicy lub Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (GFR można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl) ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) LUB ≥60 ml/min u pacjentów ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x ULN w placówce.
   • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 X ULN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN u pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 GGN.
   • AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) ≤ 2,5 X GGN.
   • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤1,5 ​​X ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów.
   • Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów.
9. Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
10. Kobiety w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania 2 metod antykoncepcji lub poddać się chirurgicznej bezpłodności lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej przez cały czas trwania badania przez 26 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (sekcja 5.7.2). Pacjentki mogące zajść w ciążę to osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez > 1 rok.
11. Mężczyźni powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 26 tygodni po ostatniej dawce badanej terapii.

Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki.

Kryteria wyłączenia:

1. Historia czerniaka błony naczyniowej oka lub błony śluzowej.
2. Obecnie uczestniczy lub brała udział w badaniu badanego środka lub używa eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leczenia.
3. Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię sterydową lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego.

4. Przeszedł wcześniej chemioterapię, celowaną terapię małocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym środkiem.

   • Uwaga: Osoby z neuropatią stopnia ≤ 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania.
   • Uwaga: jeśli podmiot przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności i/lub powikłaniach związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii.
   • Uwaga: Pacjenci z zaburzeniami autoimmunologicznymi stopnia 4 podczas wcześniejszej immunoterapii zostaną wykluczeni. Pacjenci, u których rozwinęły się zaburzenia autoimmunologiczne stopnia ≤ 3., mogą zostać włączeni do badania, jeśli zaburzenie ustąpiło do stopnia ≤ 1. i pacjent nie przyjmował steroidów ogólnoustrojowych w dawkach > 10 mg/dobę przez co najmniej 2 tygodnie.
5. Aktywne (tj. objawowe lub rosnące) przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
6. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ, który został poddany potencjalnie leczniczej terapii.
7. Ma chorobę ogólnoustrojową, która wymaga ogólnoustrojowych farmakologicznych dawek kortykosteroidów większych niż 10 mg prednizonu na dobę (lub odpowiednika). Pacjenci, którzy obecnie otrzymują steroidy w dawce ≤10 mg na dobę, nie muszą odstawiać steroidów przed włączeniem do badania. Osoby ze stabilną niedoczynnością tarczycy po hormonalnej terapii zastępczej lub zespołem Sjögrena nie będą wykluczane z badania. Pacjenci, którzy z jakiegokolwiek powodu wymagają aktywnej immunosupresji (większej niż omówiona powyżej dawka steroidu) są wykluczeni.
8. Ma dowody na śródmiąższową chorobę płuc lub czynne, niezakaźne zapalenie płuc.
9. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
10. Ma historię lub obecne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
11. Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
12. Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wstępnej wizyty przesiewowej lub wizyty przesiewowej do 26 tygodni po ostatniej dawce badanego leku.
13. Był wcześniej leczony inhibitorem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub BRAF/MEK. Dozwolone jest wcześniejsze leczenie ipilimumabem lub interferonem alfa. Wykluczeni są również pacjenci, u których w wywiadzie wystąpiła reakcja alergiczna lub nadwrażliwość na interferon alfa lub ipilimumab.
14. Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2).
15. Stwierdzono aktywne zapalenie wątroby typu B (np. HBsAg reaktywne) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA [jakościowo]. Pacjenci z leczonym wirusowym zapaleniem wątroby typu B/C bez oznak aktywnego zakażenia mogą zostać włączeni do badania.