Studie van TLR9-agonist Vidutolimod (CMP-001) in combinatie met nivolumab versus nivolumab

Inclusiecriteria:

1. Bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voor het onderzoek.
2. ≥ 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming.
3. Bereidheid om [18F]F-AraG PET-beeldvorming te ondergaan op tijdstippen vóór en in week 3.

4. Diagnose van een histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van huidmelanoom behorend tot een van de volgende AJCC TNM-stadia:

   1. Tx of T1-4 en
   2. N1b, of N1c, of N2b, of N2c, of N3b, of N3c en
   3. M0

   Patiënten komen in aanmerking voor deze studie bij presentatie voor primair melanoom met gelijktijdige regionale nodale metastase; of op het moment van klinisch gedetecteerd nodaal recidief; en kan tot een van de volgende groepen behoren:

   • Primair huidmelanoom met klinisch duidelijke regionale lymfekliermetastasen.
   • Klinisch gedetecteerd recidiverend melanoom in het proximale regionale lymfeklier(en) bekken.
   • Klinisch gedetecteerd primair huidmelanoom waarbij meerdere regionale nodale groepen betrokken zijn.
   • Klinisch gedetecteerd nodaal melanoom (indien op één locatie) voortkomend uit een onbekende primaire.
   • In-transit- en/of satellietmetastasen met betrokken regionale lymfeklieren zijn toegestaan ​​als ze bij aanvang chirurgisch reseceerbaar worden geacht.
   • OPMERKING: Patiënten bij wie de enige plaats van de ziekte regionale lymfeklierbetrokkenheid van het LN-bassin van de parotis is, komen niet in aanmerking voor deze neoadjuvante studie.
   • OPMERKING: Patiënten met alleen in-transit- en/of satellietmetastasen zonder betrokkenheid van regionale lymfeklieren komen niet in aanmerking voor deze neoadjuvante studie.
   • OPMERKING: Bepaling van de mogelijke resectabiliteit moet bij aanvang worden gemaakt om in aanmerking te komen voor deze neoadjuvante studie.
   • OPMERKING: Patiënten met mucosaal en/of uveaal melanoom mogen zich niet inschrijven. Patiënten met melanomen van onbekende primaire aard kunnen worden ingeschreven naar goeddunken van de behandelend onderzoeker in overleg met de hoofdonderzoeker.
5. Aanwezigheid van injecteerbare en meetbare ziekte op basis van RECIST 1.1.
6. Bereid zijn om een ​​tumorbiopsie te ondergaan (core, punch, incisie of excisie). Patiënten moeten een biopsie (core, punch) of open biopsie (incisie, excisie) ondergaan binnen 4 weken na registratie voor het onderzoek en bij W4-5.
7. Prestatiestatus van 0 of 1 op de ECOG-prestatieschaal.

8. Demonstreer adequate orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd, uitgevoerd op screeningslaboratoria verkregen binnen 4 weken na registratie.

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1.500/mcl
   • Hemoglobine ≥9 g/dl of ≥5,6 mmol/l
   • Bloedplaatjes ≥100.000 / mcL
   • Serumcreatinine of Gemeten of berekende creatinineklaring (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl) ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN) OF ≥60 ml/min voor patiënt met creatininewaarden > 1,5 x institutionele ULN.
   • Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 X ULN OF Direct bilirubine ≤ ULN voor proefpersonen met totale bilirubinewaarden > 1,5 ULN.
   • ASAT (SGOT) en ALAT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN.
   • Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤1,5 ​​x ULN tenzij de patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt.
   • Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN, tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt.
9. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd dienen een negatieve urine- of serumzwangerschap te hebben binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
10. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om 2 methoden van anticonceptie te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn, of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het onderzoek tot 26 weken na de laatste dosis studiemedicatie (paragraaf 5.7.2). Onderwerpen die zwanger kunnen worden, zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet meer dan 1 jaar vrij zijn geweest van menstruatie.
11. Mannelijke proefpersonen dienen ermee in te stemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de eerste dosis van de studietherapie tot 26 weken na de laatste dosis van de studietherapie.

Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl en geprefereerde anticonceptie is voor de proefpersoon.

Uitsluitingscriteria:

1. Geschiedenis van uveaal of mucosaal melanoom.
2. Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een onderzoek naar een onderzoeksgeneesmiddel of gebruikt een onderzoeksapparaat binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling.
3. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling.

4. Eerder chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestraling heeft gehad binnen 2 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel.

   • Opmerking: proefpersonen met ≤ graad 2 neuropathie vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek.
   • Opmerking: als de proefpersoon een grote operatie heeft ondergaan, moet hij voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen.
   • Opmerking: proefpersonen met auto-immuunziekten van graad 4 terwijl ze eerdere immunotherapie kregen, worden uitgesloten. Proefpersonen die auto-immuunziekten van graad ≤ 3 ontwikkelden, kunnen deelnemen als de stoornis is verdwenen tot graad ≤ 1 en de proefpersoon gedurende ten minste 2 weken geen systemische steroïden meer heeft gekregen in doses > 10 mg/d.
5. Actieve (d.w.z. symptomatische of groeiende) metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS).
6. Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situ baarmoederhalskanker die een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan.
7. Heeft een systemische ziekte die systemische farmacologische doses corticosteroïden van meer dan 10 mg prednison per dag (of equivalent) vereist. Proefpersonen die momenteel steroïden krijgen in een dosering van ≤ 10 mg per dag, hoeven niet te stoppen met steroïden voorafgaand aan inschrijving. Proefpersonen die topische, oftalmologische en inhalatiesteroïden nodig hebben, worden niet uitgesloten van het onderzoek. Proefpersonen met hypothyreoïdie die stabiel zijn op hormoonvervanging of het syndroom van Sjögren zullen niet worden uitgesloten van het onderzoek. Proefpersonen die om welke reden dan ook actieve immunosuppressie nodig hebben (hoger dan de hierboven besproken dosis steroïden), worden uitgesloten.
8. Heeft bewijs van interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis.
9. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
10. Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
11. Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
12. Zwanger is of borstvoeding geeft, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot en met 26 weken na de laatste dosis van de proefbehandeling.
13. Is eerder behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- of BRAF/MEK-remmer. Voorafgaande behandeling met ipilimumab of interferon alfa is toegestaan. Patiënten met een voorgeschiedenis van allergische of overgevoeligheidsreacties op interferon alfa of ipilimumab zijn ook uitgesloten.
14. Heeft een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen).
15. Heeft bekende actieve hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief) of hepatitis C (bijv. HCV-RNA [kwalitatief] is gedetecteerd. Patiënten met behandelde hepatitis B/C zonder bewijs van actieve infectie kunnen worden ingeschreven.