Studie des TLR9-Agonisten Vidutolimod (CMP-001) in Kombination mit Nivolumab vs. Nivolumab

Einschlusskriterien:

1. Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abzugeben.
2. Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt sein.
3. Bereitschaft, sich einer [18F]F-AraG-PET-Bildgebung zu Zeitpunkten vor und Woche 3 zu unterziehen.

4. Diagnose einer histologisch oder zytologisch bestätigten Diagnose eines kutanen Melanoms, das zu einem der folgenden AJCC-TNM-Stadien gehört:

   1. Tx oder T1-4 und
   2. N1b oder N1c oder N2b oder N2c oder N3b oder N3c und
   3. M0

   Patienten sind für diese Studie geeignet, entweder bei der Vorstellung wegen eines primären Melanoms mit gleichzeitiger regionaler Knotenmetastasierung; oder zum Zeitpunkt eines klinisch festgestellten nodalen Rezidivs; und kann einer der folgenden Gruppen angehören:

   • Primär kutanes Melanom mit klinisch auffälligen regionalen Lymphknotenmetastasen.
   • Klinisch nachgewiesenes rezidivierendes Melanom im proximalen regionalen Lymphknotenbecken.
   • Klinisch nachgewiesenes primäres kutanes Melanom mit Beteiligung mehrerer regionaler Lymphknotengruppen.
   • Klinisch nachgewiesenes nodales Melanom (falls an einer Stelle), das von einem unbekannten Primärtumor stammt.
   • In-Transit- und/oder Satellitenmetastasen mit Beteiligung regionaler Lymphknoten sind zulässig, wenn sie zu Studienbeginn als potenziell chirurgisch resezierbar angesehen werden.
   • HINWEIS: Patienten, deren einziger Krankheitsort eine regionale Lymphknotenbeteiligung des parotiden LN-Beckens ist, sind für diese neoadjuvante Studie nicht geeignet.
   • HINWEIS: Patienten mit nur In-Transit- und/oder Satellitenmetastasen ohne regionale Lymphknotenbeteiligung sind für diese neoadjuvante Studie nicht geeignet.
   • HINWEIS: Die Bestimmung der potenziellen Resektabilität muss zu Studienbeginn erfolgen, um für diese neoadjuvante Studie geeignet zu sein.
   • HINWEIS: Patienten mit Schleimhaut- und/oder Aderhautmelanom dürfen nicht teilnehmen. Patienten mit Melanomen unbekannter Ursache können nach Ermessen des behandelnden Prüfarztes in Absprache mit dem Hauptprüfarzt aufgenommen werden.
5. Vorhandensein einer injizierbaren und messbaren Krankheit basierend auf RECIST 1.1.
6. Bereit, sich einer Tumorbiopsie zu unterziehen (Kern, Stanze, Inzision oder Exzision). Die Patienten müssen sich innerhalb von 4 Wochen nach der Registrierung für die Studie und bei W4-5 einer Biopsie (Stanze, Stanze) oder offenen Biopsie (Inzision, Exzision) unterziehen.
7. Leistungsstatus 0 oder 1 auf der ECOG-Leistungsskala.

8. Nachweis einer angemessenen Organfunktion, wie unten definiert, durchgeführt in Screening-Laboren, die innerhalb von 4 Wochen nach der Registrierung erhalten wurden.

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500 /μl
   • Hämoglobin ≥9 g/dl oder ≥5,6 mmol/l
   • Blutplättchen ≥100.000 / μl
   • Serum-Kreatinin oder Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER ≥ 60 ml/min für Patienten mit Kreatininspiegeln > 1,5 x institutionelle ULN.
   • Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 ULN.
   • AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN.
   • International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen.
   • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt.
9. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
10. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder sich für den Verlauf der Studie bis 26 Wochen nach der letzten Dosis der Studienmedikation von heterosexuellen Aktivitäten fernzuhalten (Abschnitt 5.7.2). Personen im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten.
11. Männliche Probanden sollten damit einverstanden sein, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 26 Wochen nach der letzten Dosis der Studientherapie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.

Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist.

Ausschlusskriterien:

1. Anamnese eines Aderhaut- oder Schleimhautmelanoms.
2. Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder verwendet ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis.
3. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

4. Hat innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 eine vorherige Chemotherapie, gezielte Therapie mit kleinen Molekülen oder Strahlentherapie erhalten oder sich von Nebenwirkungen aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn).

   • Hinweis: Patienten mit einer Neuropathie ≤ Grad 2 bilden eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren.
   • Hinweis: Wenn der Proband eine größere Operation erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Therapie angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
   • Hinweis: Patienten mit Autoimmunerkrankungen Grad 4 während einer vorherigen Immuntherapie werden ausgeschlossen. Probanden, die Autoimmunerkrankungen von Grad ≤ 3 entwickelt haben, können aufgenommen werden, wenn sich die Störung auf Grad ≤ 1 zurückgebildet hat und der Patient mindestens 2 Wochen lang keine systemischen Steroide in Dosen von > 10 mg / Tag erhalten hat.
5. Aktive (d. h. symptomatische oder wachsende) Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS).
6. Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut oder In-situ-Zervixkarzinome, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden.
7. Hat eine systemische Erkrankung, die systemische pharmakologische Dosen von Kortikosteroiden von mehr als 10 mg täglich Prednison (oder Äquivalent) erfordert. Probanden, die derzeit Steroide in einer Dosis von ≤ 10 mg täglich erhalten, müssen die Steroide vor der Aufnahme nicht absetzen. Probanden, die topische, ophthalmologische und inhalative Steroide benötigen, würden nicht von der Studie ausgeschlossen. Probanden mit Hypothyreose, die bei Hormonersatz oder Sjögren-Syndrom stabil ist, werden nicht von der Studie ausgeschlossen. Patienten, die aus irgendeinem Grund eine aktive Immunsuppression (größer als die oben diskutierte Steroiddosis) benötigen, sind ausgeschlossen.
8. Hat Hinweise auf eine interstitielle Lungenerkrankung oder eine aktive, nicht infektiöse Pneumonitis.
9. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
10. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
11. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
12. Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 26 Wochen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
13. Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder BRAF/MEK-Inhibitor erhalten. Eine vorherige Behandlung mit Ipilimumab oder Interferon alfa ist erlaubt. Patienten mit allergischen Reaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen auf Interferon alfa oder Ipilimumab in der Vorgeschichte sind ebenfalls ausgeschlossen.
14. Hat eine bekannte Vorgeschichte von Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 Antikörper).
15. Hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen. Patienten mit behandelter Hepatitis B/C ohne Anzeichen einer aktiven Infektion können aufgenommen werden.