Estudo do Agonista TLR9 Vidutolimod (CMP-001) em Combinação com Nivolumab vs. Nivolumab

Critério de inclusão:

1. Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento informado por escrito para o estudo.
2. Ter ≥ 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
3. Disposição para se submeter a imagens de PET [18F]F-AraG nos pontos de tempo pré e semana 3.

4. Diagnóstico de diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de melanoma cutâneo pertencente a um dos seguintes estágios AJCC TNM:

   1. Tx ou T1-4 e
   2. N1b, ou N1c, ou N2b, ou N2c, ou N3b, ou N3c e
   3. M0

   Os pacientes são elegíveis para este estudo na apresentação de melanoma primário com metástase nodal regional concomitante; ou no momento da recorrência nodal detectada clinicamente; e podem pertencer a qualquer um dos seguintes grupos:

   • Melanoma cutâneo primário com metástases linfonodais regionais clinicamente aparentes.
   • Melanoma recorrente detectado clinicamente na bacia do(s) linfonodo(s) regional(is) proximal(ais).
   • Melanoma cutâneo primário clinicamente detectado envolvendo múltiplos grupos nodais regionais.
   • Melanoma nodal detectado clinicamente (se único local) decorrente de um primário desconhecido.
   • Metástases em trânsito e/ou satélites com linfonodo regional envolvido são permitidas se consideradas potencialmente ressecáveis ​​cirurgicamente no início do estudo.
   • NOTA: Os pacientes cujo único local da doença é o envolvimento do linfonodo regional da bacia LN parótida não são elegíveis para este estudo neoadjuvante.
   • OBSERVAÇÃO: Pacientes com metástases apenas em trânsito e/ou satélites sem envolvimento de linfonodos regionais não são elegíveis para este estudo neoadjuvante.
   • NOTA: A determinação da potencial ressecabilidade deve ser feita no início do estudo para ser elegível para este estudo neoadjuvante.
   • OBSERVAÇÃO: Pacientes com melanoma mucoso e/ou uveal não podem se inscrever. Pacientes com melanomas de origem desconhecida podem ser inscritos a critério do investigador responsável em discussão com o investigador principal.
5. Presença de doença injetável e mensurável com base no RECIST 1.1.
6. Disposto a realizar biópsia tumoral (core, punch, incisional ou excisional). Os pacientes devem ser submetidos a biópsia (core, punch) ou biópsia aberta (incisional, excisional) dentro de 4 semanas após o registro no estudo e na S4-5.
7. Status de desempenho de 0 ou 1 na escala de desempenho ECOG.

8. Demonstrar a função adequada do órgão, conforme definido abaixo, realizada em laboratórios de triagem obtidos dentro de 4 semanas após o registro.

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1.500 /mcL
   • Hemoglobina ≥9 g/dL ou ≥5,6 mmol/L
   • Plaquetas ≥100.000 / mcL
   • Creatinina sérica ou depuração de creatinina medida ou calculada (GFR também pode ser usada no lugar de creatinina ou CrCl) ≤1,5 ​​X limite superior do normal (ULN) OU ≥60 mL/min para indivíduos com níveis de creatinina > 1,5 X LSN institucional.
   • Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 X LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN.
   • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 X LSN.
   • Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) ≤1,5 ​​X ULN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes.
   • Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes.
9. Indivíduo do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter urina ou soro negativo para gravidez dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
10. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 26 semanas após a última dose da medicação do estudo (Seção 5.7.2). Indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano.
11. Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um método contraceptivo adequado começando com a primeira dose da terapia do estudo até 26 semanas após a última dose da terapia do estudo.

Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida do paciente.

Critério de exclusão:

1. História de melanoma uveal ou mucoso.
2. Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usando um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento.
3. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.

4. Teve quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 2 semanas antes do Dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente.

   • Nota: Indivíduos com neuropatia ≤ Grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo.
   • Nota: Se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.
   • Nota: Serão excluídos os indivíduos com distúrbios autoimunes de Grau 4 enquanto em imunoterapia anterior. Indivíduos que desenvolveram distúrbios autoimunes de Grau ≤ 3 podem se inscrever se o distúrbio for resolvido para Grau ≤1 e o indivíduo estiver sem esteroides sistêmicos em doses > 10 mg/d por pelo menos 2 semanas.
5. Metástases ativas (isto é, sintomáticas ou crescentes) do sistema nervoso central (SNC).
6. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou câncer cervical in situ submetido a terapia potencialmente curativa.
7. Tem uma doença sistêmica que requer doses farmacológicas sistêmicas de corticosteroides maiores que 10 mg de prednisona por dia (ou equivalente). Indivíduos que estão atualmente recebendo esteróides em uma dose de ≤10mg diariamente não precisam descontinuar esteróides antes da inscrição. Indivíduos que requerem esteróides tópicos, oftalmológicos e inalatórios não seriam excluídos do estudo. Indivíduos com hipotireoidismo estável em reposição hormonal ou síndrome de Sjögren não serão excluídos do estudo. Indivíduos que requerem imunossupressão ativa (maior que a dose de esteroide discutida acima) por qualquer motivo são excluídos.
8. Tem evidência de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa.
9. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
10. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
11. Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
12. Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 26 semanas após a última dose do tratamento do estudo.
13. Recebeu terapia anterior com um inibidor anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou BRAF/MEK. O tratamento prévio com ipilimumab ou interferon alfa é permitido. Pacientes com histórico de reação alérgica ou de hipersensibilidade ao interferon alfa ou ipilimumabe também são excluídos.
14. Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2).
15. Tem Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, HBsAg reativo) ou Hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado. Pacientes com Hepatite B/C tratada sem evidência de infecção ativa podem ser inscritos.