Związek odpowiedzi na dawkę fludrokortyzonu we wstrząsie septycznym - FluDReSS (FluDReSS)

Cel:

1. Przeprowadzenie wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania w celu oceny wpływu 3 różnych schematów dawkowania fludrokortyzonu na odwrócenie wstrząsu u pacjentów ze wstrząsem septycznym leczonych hydrokortyzonem.
2. Ocena czasowych zmian w endokrynologicznych markerach zapalnych i ekspresji genów u pacjentów ze wstrząsem septycznym.

hipotezy:

U pacjentów we wstrząsie septycznym leczonych hydrokortyzonem,

1. Dodatek fludrokortyzonu do hydrokortyzonu powoduje poprawę odpowiedzi naczyń na leki wazopresyjne w porównaniu z samym hydrokortyzonem
2. Poprawa reaktywności naczyń po fludrokortyzonie jest zależna od dawki
3. Fludrokortyzon podawany dojelitowo powoduje odpowiednie stężenie w osoczu
4. Pacjenci, u których nastąpiło wczesne ustąpienie wstrząsu, mają wyższe stężenia, ekspresję angiotensyny II i receptorów angiotensyny II oraz zmniejszone stężenie enzymu konwertującego angiotensynę 2 (ACE 2) na początku badania i w trakcie przebiegu choroby
5. Pacjenci, u których nastąpiło wczesne ustąpienie wstrząsu, mają wyższe stężenia wolnego kortyzolu, aldosteronu w osoczu oraz ekspresję receptorów glukokortykoidowych i mineralokortykoidowych na początku badania i przez cały przebieg choroby.
6. U pacjentów, u których wykazano zarówno większą ekspresję receptora angiotensyny II, jak i receptora glukokortykoidowego, nastąpi wcześniejsze odwrócenie wstrząsu niż u pacjentów ze zwiększoną ekspresją któregokolwiek z tych receptorów.

7. Istnieje inna czasowa zmiana stężeń w osoczu i profili ekspresji receptorów u pacjentów z wczesnym odwróceniem wstrząsu w porównaniu z pacjentami z opóźnionym odwróceniem wstrząsu.

   300 pacjentów zostanie zrekrutowanych i losowo przydzielonych do grupy otrzymującej dojelitowo dawki 50 mcg fludrokortyzonu Q24H, Q12H, Q6H lub do ramienia kontrolnego badania. Do badania zostaną włączeni pacjenci przyjęci na uczestniczący oddział intensywnej terapii, którzy spełniają wszystkie kryteria włączenia i nie spełniają kryteriów wykluczenia. Pacjenci w ramieniu z fludrokortyzonem będą otrzymywać fludrokortyzon dojelitowo przez maksymalnie 7 dni lub do czasu ustąpienia trwałego wstrząsu lub do wypisu z OIT, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.

   Pobrane próbki krwi będą analizowane pod kątem:

   • Endokrynologiczne - Kortyzol, wolny kortyzol, aldosteron i metabolity
   • Zapalne - Profile cytokin, markery wazoplegii
   • Ekspresja genów - Sekwencjonowanie całego genomu RNA i sekwencjonowanie pojedynczej komórki
   • Ocena stężeń w osoczu po dojelitowym podaniu fludrokortyzonu u wszystkich pacjentów włączonych do szczegółowej analizy kinetyki fludrokortyzonu w podgrupie 30 włączonych pacjentów (10 pacjentów w każdej grupie dawkowania).

   W przypadku wszystkich pacjentów dane będą zbierane na początku badania i codziennie podczas przebywania na OIT przez maksymalnie 8 dni. Pacjenci będą obserwowani do czasu wypisu ze szpitala lub do 28. dnia, jeśli nadal przebywają w szpitalu, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej