Fludrocortison-Dosis-Wirkungs-Beziehung bei septischem Schock – FluDReSS (FluDReSS)

Ziel:

1. Durchführung einer multizentrischen randomisierten kontrollierten Studie zur Bewertung der Wirkung von 3 verschiedenen Dosierungsschemata von Fludrocortison auf die Schockumkehr bei Patienten mit septischem Schock, die mit Hydrocortison behandelt wurden.
2. Um die zeitlichen Veränderungen von endokrinen Entzündungs- und Genexpressionsmarkern bei Patienten mit septischem Schock zu beurteilen.

Hypothesen:

Bei Patienten mit septischem Schock, die mit Hydrocortison behandelt werden,

1. Die Zugabe von Fludrocortison zu Hydrocortison führt zu einer verbesserten vaskulären Reaktion auf Vasopressoren im Vergleich zu Hydrocortison allein
2. Die Verbesserung der vaskulären Reaktionsfähigkeit mit Fludrocortison ist dosisabhängig
3. Enteral verabreichtes Fludrocortison führt zu ausreichenden Plasmaspiegeln
4. Patienten mit früher Schockumkehr haben zu Studienbeginn und während des gesamten Krankheitsverlaufs höhere Konzentrationen von Angiotensin II und Angiotensin-II-Rezeptor-Expression und verringerte Konzentrationen von Angiotensin-Converting-Enzym 2 (ACE 2).
5. Patienten, die eine frühe Schockumkehr erfahren, haben höhere Konzentrationen von freiem Cortisol, Aldosteron und Glucocorticoid und Mineralocorticoid-Rezeptorexpression im Plasma zu Studienbeginn und während des gesamten Krankheitsverlaufs.
6. Patienten, die Anzeichen sowohl einer stärkeren Angiotensin-II- als auch einer Glukokortikoidrezeptor-Expression zeigen, werden eine frühere Schockumkehr erfahren als diejenigen, die eine erhöhte Expression von einem dieser Rezeptoren aufweisen.

7. Es gibt eine unterschiedliche zeitliche Änderung der Plasmakonzentrationen und Rezeptorexpressionsprofile bei Patienten mit früher Schockumkehr im Vergleich zu Patienten mit verzögerter Schockumkehr.

   300 Patienten werden rekrutiert und auf enterale Dosen von 50 mcg Fludrocortison Q24H, Q12H, Q6H oder auf den Kontrollarm der Studie randomisiert. In die Studie werden Patienten aufgenommen, die auf einer teilnehmenden Intensivstation aufgenommen wurden und alle Einschlusskriterien und keine Ausschlusskriterien erfüllen. Patienten in einem Fludrocortison-Arm erhalten enterales Fludrocortison für maximal 7 Tage oder bis zur anhaltenden Schockumkehr oder bis zur Entlassung aus der Intensivstation, je nachdem, was früher eintritt.

   Entnommene Blutproben werden analysiert auf:

   • Endokrine – Cortisol, freies Cortisol, Aldosteron und Metaboliten
   • Entzündlich – Zytokinprofile, Marker für Vasoplegie
   • Genexpression - Gesamtgenom-RNA-Sequenzierung und Einzelzellsequenzierung
   • Bewertung der Plasmaspiegel nach enteraler Verabreichung von Fludrocortison bei allen Patienten, die in eine Untergruppe von 30 eingeschlossenen Patienten (10 Patienten in jeder Dosierungsgruppe) aufgenommen wurden, um eine detaillierte Analyse der Fludrocortison-Kinetik durchzuführen.

   Für alle Patienten werden die Daten zu Studienbeginn und täglich auf der Intensivstation für bis zu 8 Tage erhoben. Die Patienten werden bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus oder Tag 28, falls sie sich noch im Krankenhaus befinden, nachbeobachtet, je nachdem, was zuerst eintritt