Prospektywne badanie porównujące trzy miejsca wstrzyknięć w celu wykrycia wartowniczych węzłów chłonnych w raku endometrium (SENNAN)

Na całym świecie w 2012 r. u 527 600 kobiet zdiagnozowano raka macicy. Jest najczęstszym nowotworem ginekologicznym w krajach rozwiniętych. W krajach rozwijających się zajmuje drugie miejsce pod względem częstości występowania, zaraz za rakiem szyjki macicy. Gruczolakorak endometrium jest najczęstszym umiejscowieniem histologicznym i rodzajem raka macicy. Rak endometrium jest piątym najczęściej występującym nowotworem u kobiet w Szwajcarii. Częstość występowania wzrosła do 5,9% w 2015 roku. Nowotwór ten dotyka głównie starsze kobiety, średnio w wieku 63 lat. Większość kobiet jest diagnozowana we wczesnym stadium: u 67% jest ograniczona do ogniska pierwotnego, u 21% z przerzutami do narządów regionalnych i węzłów chłonnych, a u 8% z przerzutami odległymi. Od 75 do 90% pacjentek bardzo szybko zostaje zaalarmowanych nieprawidłowym krwawieniem z macicy, co pozwala na szybkie zarządzanie opieką i wysoki wskaźnik przeżywalności.

Oprócz wieku jednym z głównych czynników ryzyka rozwoju raka endometrium jest otyłość. W rzeczywistości otyłe kobiety mają większe ryzyko zachorowania na raka endometrium, ale także w młodszym wieku niż średnia i ostatecznie mają zwiększone ryzyko zgonu z powodu tego konkretnego raka. Chociaż badacze nie są pewni przyczyn, może to być związane z chorobami współistniejącymi z otyłością, takimi jak cukrzyca czy nadciśnienie.

Leczeniem raka endometrium u większości kobiet jest operacja polegająca na całkowitym wycięciu macicy i obustronnym wycięciu jajowodów z wycięciem węzłów chłonnych lub bez. W przypadku pacjentek z rakiem endometrium we wczesnym stadium, wśród ośrodków onkologicznych istnieje różnica zdań co do rozbioru węzłów chłonnych, ponieważ badania z randomizacją i metaanaliza nie wykazały jednoznacznych dowodów na przeżycie całkowite lub wolne od nawrotów oraz większą częstość występowania wczesnych i późnych powikłań w związku z rozwarstwieniem węzłów chłonnych miednicy. Systematyczne rozwarstwienie węzłów chłonnych polega na usunięciu wszystkich węzłów w zlewni węzłowej, niezależnie od wielkości. Problem z tą techniką polega na tym, że rozwarstwienie okazuje się być bardzo trudne u otyłych pacjentów i wiąże się z ryzykiem uszkodzenia naczyń krwionośnych lub nerwów. Co więcej, rozwarstwienie węzłów chłonnych wiąże się z większą chorobowością, dłuższym czasem operacji, częstszą utratą krwi i wreszcie objawami obrzęk limfatyczny i seroma. Rzeczywiście, ryzyko obrzęku limfatycznego nóg spowodowanego rozwarstwieniem węzłów chłonnych jest często niedoszacowane, a wskaźniki wahają się od 5% do 38%.

Dlatego biopsja węzła wartowniczego (SLNB) wydaje się wielu autorom dobrą alternatywą dla rozwarstwienia węzłów chłonnych. Rozprzestrzenianie się guza ocenia się w węzłach chłonnych ze zmniejszoną chorobowością. W rzeczywistości limfadenektomii i jej niebezpiecznych powikłań, takich jak obrzęk limfatyczny, można było uniknąć w zdecydowanej większości przypadków. W przypadku czerniaka skóry lub raka piersi technika ta jest już szeroko stosowana na całym świecie. Węzeł wartowniczy jest pierwszym węzłem biorącym udział w przemieszczaniu się guza z pierwotnego raka do węzłów chłonnych. Kiedy komórki nowotworowe rozprzestrzeniają się do sieci limfatycznej, docierają w pierwszej kolejności do tego węzła wartowniczego. Jeśli nie zawiera przerzutów, węzły na ścieżce limfatycznej poniżej również nie zostaną naruszone.

Nie tylko SLNB w raku endometrium wiąże się ze zmniejszeniem chorobowości w porównaniu z wycięciem węzłów chłonnych, ale dzięki niemu można opracować spersonalizowane leczenie. Rzeczywiście, analiza histologiczna tych wartowniczych węzłów chłonnych (SLN) prowadzi do ultrastadyfikacji: raki są klasyfikowane w zależności od obecności i wielkości przerzutów w węzłach chłonnych. Na podstawie tych danych można zasugerować leczenie uzupełniające, takie jak radioterapia lub chemioterapia, co umożliwi lepsze leczenie raka endometrium. Obecnie, gdy stan węzłów chłonnych jest wciąż nieznany, wskazania do leczenia uzupełniającego opierają się na cechach patologicznych wycinków chirurgicznych guza, co naraża niektórych pacjentów na przeleczenie lub niedoleczenie.

W rzeczywistości 5-letnie przeżycie wolne od choroby u pacjentek w stadium I z dodatnimi SLN wynosi 54%, podczas gdy przeżycie z ujemnymi SLN wynosi do 90%. Dlatego SLN jest jednym z najważniejszych czynników prognostycznych w raku endometrium.

Główny cel badania SENNAN: Celem badania jest przede wszystkim porównanie lokalizacji SLN macicy w zależności od miejsca wstrzyknięcia znaczników: czy to w endometrium, w cieśni macicy czy w szyjce macicy.

Cele drugorzędne to:

1. Porównanie czułości znaczników do wykrywania SLN
2. Opis częstości występowania zdarzeń niepożądanych
3. Ocena dodatkowego czasu potrzebnego do identyfikacji SLN z rozcięciem węzłów chłonnych lub bez niego.
4. Opis zachorowalności bezpośrednio wywołanej wyszukiwaniem SLN
5. Obliczenie ujemnej wartości predykcyjnej różnych markerów i ich powiązań
6. Korelacja między anatomicznymi lokalizacjami SLN a ultrastatyfikacją SLN.
7. Ocena danych drenażu limfatycznego w zależności od umiejscowienia guza w macicy.
8. Ocena danych dotyczących drenażu limfatycznego w zależności od stopnia złośliwości histologicznej guza.
9. Analiza przypadków, w których dokonano zmiany leczenia w odniesieniu do wyników wykrywania SLN.

Procedura:

Dzień przed zabiegiem pacjenci zostaną poddani identyfikacji węzłów wartowniczych za pomocą radiokoloidu (Nanocoll®). Marker o radioaktywności 80 MBq zostanie wstrzyknięty w cztery punkty szyjki macicy, każdy po 0,2 ml po 20 milibekereli. Scyntygrafia CT zostanie przeprowadzona trzy lub cztery godziny po wstrzyknięciu. W dniu operacji pacjenci zostaną poddani znieczuleniu ogólnemu, a następnie w znieczuleniu ogólnym pierwszym krokiem operacji będzie wykonanie iniekcji dwóch pozostałych markerów:

• ICG® zostanie wstrzyknięty pod kontrolą histeroskopową poza zmianami nowotworowymi w 4 punktach wstrzyknięć. Objętość wstrzykniętego ICG będzie wynosić 0,5 ml przy każdym wstrzyknięciu w stężeniu 5 mg/ml. W sumie zostaną użyte 2 ml (10 mg) ICG.
• Patent blue® zostanie rozcieńczony 2 ml surowicy fizjologicznej. Następnie zostanie wstrzyknięty przez szyjkę macicy wzdłuż cieśni macicy na poziomie godziny 3 i 9. 2 ml zostanie wstrzyknięte z każdej strony.

Następnie pacjenci będą mieli laparoskopowy dostęp chirurgiczny z identyfikacją węzłów wartowniczych w okolicy miednicy i podbrzusza. Po identyfikacji wszystkich węzłów wartowniczych: niebieskich i/lub radioaktywnych i/lub fluorescencyjnych, pacjentki będą miały histerektomię całkowitą z obustronnym wycięciem jajników i salpingektomią. Technika operacyjna tego zabiegu jest taka sama jak zwykle stosowana przy tego typu zmianach.

Główną korzyścią z szukania SLN w raku endometrium jest to, że można uniknąć limfadenektomii u pacjentek z chorobami współistniejącymi. Rzeczywiście, rak endometrium występuje u kobiet w podeszłym wieku, a kobiety otyłe są również bardziej dotknięte. Limfadenektomia to ciężki zabieg z ryzykiem wystąpienia obrzęku limfatycznego. Dlatego technika SLN stanowi dobrą alternatywę przy mniejszym ryzyku chirurgicznym.