Profilaktyczne działanie esketaminy u pacjentów chirurgicznych

Esketamina to nowy lek przeciwdepresyjny zatwierdzony przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) w 2019 roku. Ma szybkie działanie i dokładny efekt leczenia opornej ciężkiej depresji. Badania wykazały, że esketamina ma również znaczące działanie przeciwzapalne. Poprzednie badanie badaczy wykazało, że esketamina ma dobry wpływ zapobiegawczy na odpowiedź zapalną, ale wpływ przedoperacyjnego podania esketaminy na pooperacyjną ogólnoustrojową funkcję immunologiczną i ogólnoustrojową odpowiedź zapalną nie jest jasny.

Badania kliniczne wykazały, że esketamina (0,25 mg/kg, czas infuzji 40 min) może szybko złagodzić objawy depresyjne u pacjentów z depresją oporną na leczenie. Wykazano, że esketamina może odgrywać rolę neuroprotekcyjną poprzez zmniejszanie aktywacji komórek glejowych i produkcji cytokin zapalnych, takich jak czynnik martwicy nowotworów (TNF-α) i interleukina-6 (IL-6). Esketamina w dawce 0,2 mg/kg lub 0,4 mg/kg ma istotne działanie przeciwdepresyjne w leczeniu depresji opornej. Przeciwdepresyjne działanie esketaminy może być ściśle związane z jej działaniem przeciwzapalnym. Podczas operacji wszczepienia krążenia pozaustrojowego indukcję znieczulenia uzupełniano 1-3 mg/kg esketaminy, podtrzymanie znieczulenia 2-3 mg/kg/h esketaminy, czas podtrzymania znieczulenia wynosił 283 minuty, łączna ilość esketaminy wynosiła średnio 1580 mg. Esketamina zmniejszała stężenie IL-6 w osoczu (6 h po otwarciu aorty) i IL-8 (1 i 6 h po otwarciu aorty) oraz zwiększała stężenie IL-10 w osoczu (1 h po otwarciu aorty). We wstępnym badaniu badaczy dotyczącym roli esketaminy w ogólnoustrojowym zapaleniu wywołanym przez lipopolisacharyd (LPS), badacze stwierdzili, że w ogólnoustrojowym modelu zapalenia wywołanego przez LPS (5 mg/kg), esketamina (10 mg/kg, IP) była podawany dwukrotnie 24 godziny przed podaniem LPS i 10 minut po podaniu LPS. Poziomy IL-6, IL-17A i interferonu γ (IFN-γ) w osoczu były znacząco obniżone 24 godziny po podaniu LPS myszom. Pojedyncze podanie esketaminy 10 min po podaniu LPS nie obniżyło istotnie stężenia IL-6 i IL-17A w osoczu po 24 godzinach. Badacze stwierdzili ponadto, że u myszy z ogólnoustrojowym zapaleniem wywołanym przez LPS (8 mg/kg), dwukrotne dootrzewnowe podanie esketaminy (10 mg/kg, IP) 24 godziny przed podaniem LPS i 10 minut po podaniu LPS również znacząco obniżyło poziomy w osoczu IL-17A 24 godziny po podaniu LPS. Uraz wywołany zabiegiem chirurgicznym może powodować istotne reakcje zapalne, objawiające się zwiększoną ekspresją cytokin prozapalnych. Badania wykazały, że ketamina w dawce 0,5 mg/kg podana bezpośrednio przed operacją klatki piersiowej może obniżyć poziom IL-6 i białka C-reaktywnego w osoczu 24 godziny po operacji. Jednak pozostaje niejasne, czy podawanie esketaminy przed operacją i bezpośrednio po operacji może poprawić pooperacyjną funkcję immunologiczną i złagodzić ogólnoustrojową odpowiedź zapalną.

Badacze włączą pacjentów poddanych planowej operacji ściśle według kryteriów włączenia i wyłączenia, aby zbadać, czy podanie esketaminy przed operacją i bezpośrednio po operacji ma pooperacyjne działanie przeciwzapalne na delirium pooperacyjne, ból pooperacyjny i sen pooperacyjny, jak również na całkowitą długość czasu pobytu w szpitalu, powikłań infekcji wewnątrzszpitalnych, śmiertelności wewnątrzszpitalnej i 90-dniowych wskaźników ponownych hospitalizacji. Oczekuje się, że profilaktyczne podawanie esketaminy przed operacją zapewni nową strategię terapeutyczną w łagodzeniu pooperacyjnego ogólnoustrojowego stanu zapalnego i poprawie pooperacyjnej supresji immunologicznej.

Zarejestrowani pacjenci zostali losowo przydzieleni do dwóch grup: grupa otrzymująca esketaminę przed podaniem i grupa kontrolna otrzymująca placebo. Esketaminę w dawce 0,25 mg/kg (czas wlewu 40 min) lub sól fizjologiczną podawano dożylnie 24-36 godzin przed operacją, a esketaminę w dawce 0,25 mg/kg (czas wlewu 40 min) lub sól fizjologiczną podawano dożylnie bezpośrednio po zabiegu.

Pobrano siedem probówek krwi żylnej i wysłano do laboratorium i oddziału immunologii szpitala Union Hospital powiązanego z Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, 24 godziny przed i po pierwszym podaniu esketaminy oraz siedem testów, w tym rutynowe badanie krwi, krzepnięcie , czynność wątroby, czynność nerek, elektrolity, białko C-reaktywne, enzym mięśnia sercowego, BNP, podzbiory limfocytów i cytokiny. W każdym z dwóch punktów czasowych badania pobrano probówkę z krwią żylną i odwirowano w celu uzyskania osocza, które zamrożono i przechowywano w temperaturze -80 ℃ w celu wykrycia ANP metodą ELISA.

Jeśli w trakcie badania wystąpią działania niepożądane esketaminy, pacjenci lub upoważniony klient aktywnie wycofują się z badania lub leki, które poważnie wpływają na ogólnoustrojowy stan zapalny i funkcje odpornościowe (takie jak niesteroidowe leki przeciwzapalne, leki immunosupresyjne, wzmacniające odporność, duże dawki hormonów (więcej niż 10 mg prednizolonu dziennie lub równoważna dawka innych hormonów itp.) były stosowane w leczeniu klinicznym, badanie zostanie zakończone. W tym badaniu działania niepożądane oceniano codziennie i ściśle monitorowano w ciągu 7 dni po włączeniu.