Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

COMMETS – złożony zespół metaboliczny MCI

21 marca 2024 zaktualizowane przez: Michal Schnaider Beeri, Ph.D., Rutgers, The State University of New Jersey

Połączenie insuliny donosowej z doustnym semaglutydem w celu poprawy funkcji poznawczych i mózgowego przepływu krwi: studium wykonalności

Badacze proponują weryfikację koncepcji RCT (randomizowane badanie kliniczne), testujące skuteczność insuliny podawanej donosowo (INI) z semaglutydem, terapii skojarzonej o dużym prawdopodobieństwie biologicznym, korzystnej dla zaburzeń funkcji poznawczych poprzez mechanizmy naczyniowe, u osób starszych z MetS (zespołem metabolicznym). i MCI (łagodne zaburzenia poznawcze), które są wzbogacone w przypadku chorób naczyń mózgowych i osób o wysokim ryzyku demencji. Badanie skupi się na wynikach poznawczych i biologicznych, co umożliwi identyfikację odpowiednich mechanizmów.

Przegląd badań

Status

Rekrutacyjny

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

Szczegółowe cele badania to:

Cel 1. Zbadanie łatwości i precyzji stosowania urządzenia donosowego oraz pigułki semaglutydowej podawanej raz na dobę.

Cel 2. Zbadanie przestrzegania obu rodzajów leczenia.

Cel 3. Badanie profilu bezpieczeństwa połączenia insuliny donosowej z semaglutydem. Profil bezpieczeństwa każdego z nich został szeroko opublikowany, ale bezpieczeństwo ich kombinacji nie zostało zbadane.

Cel 4. Chociaż głównym celem badania pilotażowego jest sprawdzenie koncepcji niezbędnej do zaprojektowania dużej RCT w ramach terapii skojarzonej, badacze porównają połączenie insuliny donosowej i semaglutydu z pozostałymi trzema grupami pod względem a) funkcji poznawczych, b) mózgowego przepływu krwi (przez ASL) MRI), c) wychwyt glukozy (za pośrednictwem FDG PET), biomarkery krwi związane z ADRD (choroba Alzheimera i zaburzenia pokrewne) (stosunek Aβ42/Aβ40, pTau181 i 231, NfL i GFAP) oraz ekspresja genów sygnalizacyjnych insuliny z egzosomów pochodzących z mózgu .

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Szacowany)

80

Faza

  • Faza 2

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Kontakt w sprawie studiów

Kopia zapasowa kontaktu do badania

Lokalizacje studiów

  • Izrael
      • Ramat Gan, Izrael, 5265601
        • Rekrutacyjny
        • Joseph Sagol Neuroscience center, Sheba Medical Center
        • Kontakt:
        • Główny śledczy:
          • michal beeri, Prof

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

  • Dorosły
  • Starszy dorosły

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Opis

Kryteria przyjęcia:

  • Rozpoznanie MCI (na podstawie MOCA <27 i wyniku w skali oceny klinicznej demencji [CDR] wynoszącej 0,5, co oznacza otępienie wątpliwe).
  • Rozpoznanie MetS – wymagające a) otyłości brzusznej (obwód talii > 102 cm u mężczyzn i > 88 cm u kobiet) oraz b) nietolerancji glukozy (glikemia na czczo > 110 mg/dl) i co najmniej jednego z poniższych: c) dyslipidemii (wysoki trójglicerydów [>150 mg/dl] i niski poziom HDL [<40mg/dl dla mężczyzn i <50 mg/dl dla kobiet]), lub d) podwyższone ciśnienie krwi (>130/>85 mmHg).
  • Biegle włada językiem hebrajskim
  • Badanie wymaga aktywnego partnera badawczego

Kryteria wyłączenia:

  • Cukrzyca (dowolnego rodzaju)
  • Przyjmowanie leków mogących wpływać na metabolizm glukozy (w tym GLP-1RA).
  • Diagnostyka demencji i jej podtypów, stanów mogących bezpośrednio wpływać na funkcje poznawcze,
  • krótka oczekiwana długość życia lub stan zdrowia uniemożliwiający konsekwentny udział w badaniu,
  • przeciwwskazania do stosowania insuliny lub semaglutydu.
  • Leki, które mogą wpływać na metabolizm glukozy, takie jak kortykosteroidy.

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Leczenie
  • Przydział: Randomizowane
  • Model interwencyjny: Zadanie krzyżowe
  • Maskowanie: Poczwórny

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Eksperymentalny: Grupa 1
Otrzyma insulinę donosową oraz doustny semaglutyd.
Lek: Semaglutyd
Lek jest dostępny w tabletkach 3, 7 i 14 mg do stosowania doustnego. Uczestnicy zostaną pouczeni, aby rozpoczynali leczenie od dawki początkowej wynoszącej 3 mg raz na dobę. Jeżeli nie wystąpią działania niepożądane (nudności, wymioty i ból brzucha), po 30 dniach dawka będzie zwiększana do 7 mg raz na dobę. Ponownie, jeśli u uczestnika nie wystąpią działania niepożądane, po 30 dniach dawka będzie dalej zwiększana do 14 mg raz na dobę. Stan ten będzie się utrzymywał do końca badania, czyli po 12 miesiącach.
Inne nazwy:
  • Rybelsus
Lek: Insulina donosowa
W badaniu zostanie wykorzystany ViaNase; Urządzenie donosowe Kurve Technology służące do donosowego podawania insuliny. Urządzenie to stosowano w innych badaniach osób z AD i w badaniach płynu mózgowo-rdzeniowego wykazano przenikanie insuliny do mózgu. Poprzez wąchanie lek przenika przez barierę krew-mózg (BBB) ​​w górnej części jamy nosowej. Uczestnicy zostaną poinstruowani, aby nacisnąć przełącznik, który włączy urządzenie, włączając pompę, która uwalnia nebulizowany strumień insuliny przez nos do nozdrza na 20 sekund (urządzenie zawiera elektroniczny timer), po czym urządzenie się wyłącza . Następnie proces powtarza się w drugim nozdrzu. Badacze zdecydowali się na podawanie 20 IU INI dwa razy dziennie, ponieważ literatura sugeruje, że jest to optymalna dawka.
Inne nazwy:
  • Actrapid
Pozorny komparator: Grupa 2
Otrzyma aktywną terapię insuliną donosową i placebo doustny Semaglutide.
Lek: Insulina donosowa
W badaniu zostanie wykorzystany ViaNase; Urządzenie donosowe Kurve Technology służące do donosowego podawania insuliny. Urządzenie to stosowano w innych badaniach osób z AD i w badaniach płynu mózgowo-rdzeniowego wykazano przenikanie insuliny do mózgu. Poprzez wąchanie lek przenika przez barierę krew-mózg (BBB) ​​w górnej części jamy nosowej. Uczestnicy zostaną poinstruowani, aby nacisnąć przełącznik, który włączy urządzenie, włączając pompę, która uwalnia nebulizowany strumień insuliny przez nos do nozdrza na 20 sekund (urządzenie zawiera elektroniczny timer), po czym urządzenie się wyłącza . Następnie proces powtarza się w drugim nozdrzu. Badacze zdecydowali się na podawanie 20 IU INI dwa razy dziennie, ponieważ literatura sugeruje, że jest to optymalna dawka.
Inne nazwy:
  • Actrapid
Inny: Semaglutyd placebo
Rybelsus semaglutyd – lek ten symuluje przyjmowanie pigułki Rybelsus/semaglutyd raz na dobę. Podana zostanie pigułka identyczna z pigułką z lekiem.
Pozorny komparator: Grupa 3
Otrzyma donosową insulinę placebo i aktywny doustny semaglutyd.
Lek: Semaglutyd
Lek jest dostępny w tabletkach 3, 7 i 14 mg do stosowania doustnego. Uczestnicy zostaną pouczeni, aby rozpoczynali leczenie od dawki początkowej wynoszącej 3 mg raz na dobę. Jeżeli nie wystąpią działania niepożądane (nudności, wymioty i ból brzucha), po 30 dniach dawka będzie zwiększana do 7 mg raz na dobę. Ponownie, jeśli u uczestnika nie wystąpią działania niepożądane, po 30 dniach dawka będzie dalej zwiększana do 14 mg raz na dobę. Stan ten będzie się utrzymywał do końca badania, czyli po 12 miesiącach.
Inne nazwy:
  • Rybelsus
Inny: Insulina donosowa placebo
Placebo stosowane w tym badaniu to sól fizjologiczna. Badacze podają sól fizjologiczną dokładnie tymi samymi metodami, co insulinę INI (dwa razy dziennie, po 20 sekund na każde wciągnięcie, do każdego nozdrza).
Komparator placebo: Grupa 4
Otrzyma donosową insulinę placebo i doustny placebo Semaglutide.
Inny: Semaglutyd placebo
Rybelsus semaglutyd – lek ten symuluje przyjmowanie pigułki Rybelsus/semaglutyd raz na dobę. Podana zostanie pigułka identyczna z pigułką z lekiem.
Inny: Insulina donosowa placebo
Placebo stosowane w tym badaniu to sól fizjologiczna. Badacze podają sól fizjologiczną dokładnie tymi samymi metodami, co insulinę INI (dwa razy dziennie, po 20 sekund na każde wciągnięcie, do każdego nozdrza).

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Zmiana poznawcza — wpływ połączenia semaglutydu i insuliny donosowej na funkcjonowanie poznawcze.
Ramy czasowe: 12 miesięcy
Wynik poznawczy to zrównoważona suma wyników z czterech testów funkcji wykonawczych (Ślad B, Symbol Cyfry i Płynność Kategorii (zwierzęta, owoce i warzywa), czterech testów pamięci epizodycznej (natychmiastowe i opóźnione przywołanie listy słów z ADAS-Cog oraz natychmiastowe i opóźnione przywołanie Historii Pamięci Logicznej I z Testu Pamięci Wechslera). W razie potrzeby wyniki Z są odwracane, tak aby wartość dodatnia odnosiła się do dobrego poznania. Funkcjonowanie poznawcze będzie mierzone na początku badania, po 6 miesiącach i po 12 miesiącach obserwacji.
12 miesięcy
Wynik neuroobrazowania — wpływ połączenia semaglutydu i insuliny podawanej donosowo na mózgowy przepływ krwi (CBF).
Ramy czasowe: 6 miesięcy
Zmiana CBF będzie mierzona za pomocą skanów rezonansu magnetycznego mózgu (MRI) metodą Arterial Spin Labeling (ASL). Jednostką mózgowego przepływu krwi w ASL jest ml/100g/min, co oznacza ilość krwi przepływającej przez 100g tkanki w ciągu jednej minuty. Skany zostaną wykonane na początku badania i po 6 miesiącach obserwacji. Skany początkowe i 6-miesięczne zostaną porównane i przeanalizowane w celu oceny zmian w przepływie krwi pomiędzy punktami czasowymi.
6 miesięcy
Wynik neuroobrazowania — wpływ połączenia semaglutydu i insuliny donosowej na spożycie glukozy w mózgu.
Ramy czasowe: 6 miesięcy
Pobór glukozy w mózgu będzie mierzony za pomocą [F18]FDG-PET: obrazy standaryzowanego współczynnika wartości wychwytu wokselowego (SUVR) zostaną utworzone w natywnej przestrzeni MRI z mostem jako obszarem odniesienia. [F18] Wartości FDG zostaną wyodrębnione z obszarów zainteresowania podatnych na ADRD (grzbietowo-boczna kora przedczołowa, przyśrodkowy i boczny płat skroniowy oraz przyśrodkowa i boczna kora ciemieniowa). Skany zostaną wykonane na początku badania i po 6 miesiącach obserwacji. Skany początkowe i badania po 6 miesiącach zostaną porównane i przeanalizowane w celu oceny zmian w spożyciu glukozy pomiędzy punktami czasowymi.
6 miesięcy

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Zmiana w określonych domenach poznawczych - Wpływ połączenia Semaglutydu i insuliny donosowej na funkcje wykonawcze i pamięć epizodyczną.
Ramy czasowe: 12 miesięcy
Wyniki poznawcze będą specyficznymi dla danej domeny kompozytami, dotyczącymi funkcji wykonawczych i pamięci epizodycznej, przy użyciu czterech testów funkcji wykonawczych (ścieżka B, symbol cyfr i płynność kategorii [zwierzęta, owoce i warzywa) oraz czterech testów pamięci epizodycznej (natychmiastowe i opóźnione przywołanie listy słów z ADAS-Cog oraz natychmiastowe i opóźnione przywołanie Historii pamięci logicznej I z testu pamięci Wechslera). Wyniki poznawcze będą mierzone na początku badania, po 6 miesiącach i po 12 miesiącach obserwacji
12 miesięcy
Wyniki neuroobrazowania — wpływ połączenia semaglutydu i insuliny donosowej na zmiany mikrostrukturalne wskazujące na uszkodzenie tkanki.
Ramy czasowe: 6 miesięcy
Zmiany w objętości hiperintensywności istoty białej (WMH): Całkowita objętość WMH przypuszczalnie pochodzenia niedokrwiennego zostanie określona ilościowo na podstawie rezonansu magnetycznego mózgu 3D T2-FLAIR przy użyciu narzędzia do segmentacji uszkodzeń. Do określenia objętości wewnątrzczaszkowej zostaną wykorzystane skany wolumetryczne T1-zależne. Skany zostaną wykonane na początku badania i po 6 miesiącach obserwacji. Skany początkowe i 6-miesięczne zostaną porównane i przeanalizowane w celu oceny zmiany objętości WMH pomiędzy punktami czasowymi.
6 miesięcy
Wyniki neuroobrazowania – wpływ połączenia semaglutydu i insuliny donosowej na istotę szarą i objętość hipokampa.
Ramy czasowe: 6 miesięcy
Zmiany w istocie szarej (GM) i objętości hipokampa: neurodegeneracja będzie mierzona za pomocą skanów T1-zależnych, skanów MRI mózgu. Regionalne objętości kory GM i hipokampa zostaną wyodrębnione przy użyciu programu FreeSurfer 7.1.1. i FSL. Skany zostaną wykonane na początku badania i po 6 miesiącach obserwacji. Skany początkowe i 6-miesięczne zostaną porównane i przeanalizowane w celu oceny zmian w objętości GM i hipokampa pomiędzy punktami czasowymi.
6 miesięcy
Wynik funkcjonalny — wpływ połączenia semaglutydu i insuliny donosowej na wydajność funkcjonalną.
Ramy czasowe: 12 miesięcy
Zmiana sprawności funkcjonalnej będzie mierzona za pomocą skali sumy pól (SB) w skali klinicznej oceny demencji (CDR). CDR-SB podsumowuje zaburzenia poznawcze w 6 obszarach (pamięć, orientacja, osąd/rozwiązywanie problemów, sprawy społeczne, dom/hobby i opieka osobista) na podstawie wywiadów z pacjentem i informatorami. Możliwe wyniki w CDR to 0 (brak upośledzenia), 0,5 (bardzo łagodne), 1 (łagodne), 2 (umiarkowane) i 3 (poważne). Maksymalny wynik CDR-SB wynosi -18. CDR będzie mierzony na początku badania, po 6 miesiącach i po 12 miesiącach obserwacji.
12 miesięcy
Wynik funkcjonalny — wpływ skojarzenia semaglutydu z inuliną podawaną donosowo na zmianę sprawności funkcjonalnej mierzoną za pomocą kwestionariuszy IADL (instrumentalnych czynności życia codziennego).
Ramy czasowe: 12 miesięcy

Działania funkcjonalne będą opierać się na wywiadach z podmiotem i informatorami. Zarówno ADL (czynności życia codziennego), jak i IADL (instrumentalne ADL) odnoszą się do kluczowych zadań życiowych, które należy wykonywać codziennie. ADL to bardziej podstawowe zadania niezbędne do niezależnego życia. IADL to bardziej złożone zadania, które nadal stanowią niezbędną część codziennego życia. Przedmiotami badań są MCI, a więc w większości niezależne w ADL. W związku z tym zastosowany zostanie kwestionariusz IADL zastosowany w „Projekcie instrumentu zapobiegania ADCS”.

IADL będzie oceniany na początku badania, po 6 i 12 miesiącach. Wynik w zakresie wynosi 0–45; wyższy wynik oznacza, że ​​badany jest bardziej niezależny.
12 miesięcy
Wynik funkcjonalny — wpływ połączenia semaglutydu i insuliny donosowej na wydolność fizyczną
Ramy czasowe: 6 miesięcy
Ocena wydolności fizycznej (PC) (aerobik, równowaga, siła) obejmuje siłę chwytu, 6-metrowy marsz (6MWT), pomiar czasu w górę i w górę (TUG), test równowagi Berg (BBS), 30-sekundowy test siadu i stania (STS), Test czterech kroków kwadratowych (FSST) i skala słabości Frieda. Na podstawie zebranych danych poszczególne osoby zostaną podzielone na kategorie i przypisane do jednej z 3 kategorii: niski komputer PC (LPC), średni komputer PC (MPC) lub normalny komputer PC (NPC). Uczestnicy otrzymają wynik LPC, jeśli standaryzowany wynik 6MWT/STS/Grip będzie ≤ -2 odchylenie standardowe lub wynik BBS ≤36 lub wynik TUG pomiędzy 21-30 lub wynik FSST > 15 sekund lub zostanie uznany za słaby, oceniony w skali Frieda. Uczestnicy otrzymają wynik MPC, jeśli standaryzowany wynik 6MWT/STS/Grip będzie mieścił się w przedziale od -2 do -1,5 lub wynik BBS będzie mieścił się w przedziale 37-45, lub wynik TUG będzie wynosić pomiędzy 15-20 lub wynik FSST będzie wynosić pomiędzy 10,14-14,59 lub zostanie określony jako wstępnie kruche według skali Frieda. Wszyscy pozostali uczestnicy zostaną sklasyfikowani jako NPC. Wydolność fizyczna będzie mierzona na początku badania i po 6 miesiącach obserwacji.
6 miesięcy
Wyniki neurobiologiczne - Wpływ połączenia semaglutydu i insuliny donosowej na biomarkery krwi ADRD - Aβ.
Ramy czasowe: 6 miesięcy
Niższy stosunek amyloidu beta (Aβ) 42/Aβ 40 w osoczu wiąże się z większym ryzykiem demencji. Stosunek Aβ 42/Aβ 40 w osoczu będzie mierzony na początku badania i po 6 miesiącach obserwacji i będzie porównywany w celu oceny zmian w biomarkerach krwi ADRD pomiędzy punktami czasowymi.
6 miesięcy
Wynik neurobiologiczny – wpływ połączenia semaglutydu i insuliny donosowej na biomarkery krwi ADRD – P-tau181.
Ramy czasowe: 6 miesięcy
Wyższy poziom P-tau181 w osoczu wiąże się z większym ryzykiem demencji. Oceniona zostanie zmiana w stężeniu białek tau w osoczu krwi od wartości początkowej do 6 miesięcy.
6 miesięcy
Wynik neurobiologiczny – wpływ połączenia semaglutydu i insuliny donosowej na biomarkery krwi ADRD-P-tau231.
Ramy czasowe: 6 miesięcy
Wyższy poziom P-tau231 wiąże się z większym ryzykiem demencji. Zbadana zostanie zmiana w stężeniu białek P-tau231 w osoczu od wartości początkowej do 6 miesięcy.
6 miesięcy
Wynik neurobiologiczny - Wpływ połączenia semaglutydu i insuliny donosowej na biomarkery ADRD we krwi - T-tau.
Ramy czasowe: 6 miesięcy
Wyższy poziom T-tau wiąże się z większym ryzykiem demencji. Zbadana zostanie zmiana w stężeniu białek T-tau w osoczu krwi od wartości początkowej do 6 miesięcy.
6 miesięcy
Wyniki neurobiologiczne - Wpływ połączenia semaglutydu i insuliny donosowej na biomarkery ADRD we krwi - światło neurofilamentu (NfL).
Ramy czasowe: 6 miesięcy
Wyższy wskaźnik światła neurofilamentowego (NfL) wiąże się z większym ryzykiem demencji. Zbadana zostanie zmiana poziomu białek tau w osoczu krwi od wartości początkowej do 6 miesięcy.
6 miesięcy
Wyniki neurobiologiczne - Wpływ połączenia semaglutydu i insuliny donosowej na biomarkery ADRD we krwi – kwaśne białko włókniste glejowe (GFAP).
Ramy czasowe: 6 miesięcy
Wyższy poziom kwaśnego białka włóknistego gleju (GFAP) wiąże się z wyższym ryzykiem demencji. Zbadana zostanie zmiana szybkości GFAP w osoczu krwi od wartości początkowej do 6 miesięcy.
6 miesięcy

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

Rutgers, The State University of New Jersey

Współpracownicy

Alzheimer's Association

Śledczy

  • Dyrektor Studium: Tal Davidy, Sheba Medical Center
  • Główny śledczy: Michal Schnaider beeri, Rutgers, the State University of New Jersey

Publikacje i pomocne linki

Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.

Publikacje ogólne

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)

30 stycznia 2024

Zakończenie podstawowe (Szacowany)

1 grudnia 2027

Ukończenie studiów (Szacowany)

1 grudnia 2028

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

3 listopada 2022

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

3 października 2023

Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)

10 października 2023

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)

22 marca 2024

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

21 marca 2024

Ostatnia weryfikacja

1 marca 2024

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Słowa kluczowe

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • Pro2023001136

Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)

Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?

NIE

Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze

Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA

Tak

Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA

Nie

produkt wyprodukowany i wyeksportowany z USA

Tak

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Badania kliniczne na Syndrom metabliczny

Badania kliniczne na Semaglutyd

Wyszukaj podobne próby

Sponsorzy i współpracownicy

Warunki medyczne

Interwencje lekowe

CROs by country

CROs in Burkina Faso

Warunki

Rzadkie choroby

Interwencje lekowe

Suplementy diety

Sponsor / Współpracownicy

Lokalizacje

3
Subskrybuj