Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Lactobacillus Reuteri łagodzi zapalenie błony śluzowej jamy ustnej u pacjentów poddawanych radioterapii z powodu złośliwych nowotworów głowy i szyi

12 grudnia 2025 zaktualizowane przez: Xingchen Peng, West China Hospital

Lactobacillus Reuteri łagodzi zapalenie błony śluzowej jamy ustnej u pacjentów poddawanych radioterapii z powodu złośliwych guzów głowy i szyi: randomizowane badanie kontrolowane

Radioterapia jest powszechną metodą leczenia nowotworów głowy i szyi. Jednakże nowotwory głowy i szyi często powodują pewne działania niepożądane podczas radioterapii, takie jak suchość w ustach, zmiana smaku, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej itp. Wśród nich częstość występowania zapalenia błony śluzowej jamy ustnej wynosi ponad 90%, a częstość występowania zapalenia błony śluzowej jamy ustnej stopnia 3 lub więcej niż stopnia 3 wynosi ponad 50%. Ciężkie zapalenie błony śluzowej jamy ustnej poważnie wpływa na jakość przeżycia pacjentów. Lactobacillus Reuteri to naturalna flora organizmu człowieka, która występuje w przewodzie pokarmowym, skórze itp. Wśród nich Lactobacillus Reuteri DSM 17938 i ATCC PTA 5289 można izolować od zdrowych ssaków, a także drobiu i są to powszechne szczepy Lactobacillus sprzedawane do produkcji doustnych probiotyków, które są powszechnie stosowane między innymi w preparatach do początkowego żywienia niemowląt. W przypadku chorób zapalnych jamy ustnej w literaturze donoszono, że Lactobacillus Reuteri DSM 17938 i ATCC PTA 5289 mogą zmniejszać zapalenie dziąseł i przyzębia, głównie poprzez mechanizmy modulowania odpowiedzi zapalnej gospodarza i wypierania bakterii chorobotwórczych. Pod względem bezpieczeństwa doustne Lactobacillus Reuteri charakteryzuje się dobrą stabilnością, bardzo niskim potencjałem chorobotwórczym i nie jest toksyczne dla ludzi. Dlatego też niniejsze badanie jest kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym, otwartym, randomizowanym badaniem klinicznym, mającym na celu ocenę skuteczności Lactobacillus Reuteri w zapobieganiu radioaktywnym reakcjom błony śluzowej jamy ustnej podczas radioterapii o modulowanej intensywności w przypadku nowotworów głowy i szyi, w tym raka nosogardzieli.

Przegląd badań

Szczegółowy opis

Radioterapia (RT) jest ważną metodą leczenia nowotworów złośliwych głowy i szyi i może być stosowana samodzielnie lub w połączeniu z chemioterapią jako terapia radykalna lub uzupełniająca. Pomimo udoskonalenia sprzętu i technik RT, nadal występuje szereg ostrych powikłań w jamie ustnej, w tym zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (OM), kserostomia, zaburzenia smaku i zakażenia jamy ustnej. OM jest jedną z najczęstszych ostrych objawów toksyczności związanej z promieniowaniem u pacjentów z nowotworami złośliwymi głowy i szyi poddawanych RT, a u około 50–70% pacjentów występuje ciężkie zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (SOM). Bolesne zapalenie i owrzodzenie związane z OM nie tylko głęboko wpływają na zdolność pacjentów do jedzenia, połykania i mówienia, ale także zmniejszają tolerancję pacjentów na leczenie przeciwnowotworowe, poważnie pogarszając jakość życia pacjentów (QoL) oraz powodując przerwy i anulowanie terapii. lek na raka. Standardowe leczenie OM koncentruje się na kontroli bólu, nawodnieniu i dobrej higienie jamy ustnej. U pacjentów po przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych zaleca się paliferminę (czynnik wzrostu keratynocytów-1). Chociaż Międzynarodowe Stowarzyszenie Opieki Wspomagającej w Raku i Międzynarodowe Towarzystwo Onkologii Jamy Ustnej zalecają niektóre strategie kliniczne leczenia OM, takie jak niesteroidowe leki przeciwzapalne, środki chroniące błonę śluzową, czynniki wzrostu i cytokiny, leki przeciwbakteryjne i leki przeciwbólowe ( MASCC/ISOO), korzyść terapeutyczna jest ograniczona6. Dlatego kluczowe jest opracowanie skutecznych leków lub strategii leczenia w celu zmniejszenia toksyczności błony śluzowej wywołanej promieniowaniem.

Zamieszkująca mikroflora odgrywa ważną rolę w patogenezie i rozwoju OM wywołanego promieniowaniem. Mikroflora może uwalniać wzorce molekularne związane z patogenami (PAMP), które wiążą się z receptorami rozpoznającymi patogeny (PRR) i aktywują początkową wrodzoną odpowiedź immunologiczną, znany szlak patogeniczny. Ostatnie badania sugerują, że dysbioza drobnoustrojów jamy ustnej przyczynia się do występowania i nasilenia OM wywołanego promieniowaniem, a manipulacja społecznością drobnoustrojów pacjentów może być kluczem do zapobiegania i skutecznego leczenia OM. Probiotyki definiuje się jako żywe mikroorganizmy, które podawane w odpowiednich ilościach mogą poprawić równowagę mikroekologiczną i przynieść korzyści zdrowotne gospodarzowi. Konwencjonalne probiotyki zazwyczaj należą do rodzajów Lactobacillus lub Bifidobacterium, a Lactobacillus brevis CD2 jest najszerzej badanym probiotykiem w zapobieganiu OM wywołanemu terapią nowotworową, ale jego skuteczność jest wciąż przedmiotem dyskusji.

Lactobacillus Reuteri to naturalna flora organizmu, którą można znaleźć w przewodzie pokarmowym, skórze, mleku matki itp. I nie wywołują infekcji u zdrowych osób15. Wśród nich Lactobacillus Reuteri DSM 17938 i ATCC PTA 5289 można wyizolować od zdrowych ssaków, a także drobiu i są to powszechnie stosowane szczepy Lactobacillus stosowane na rynku do wytwarzania doustnych probiotyków16. Donoszono, że Lactobacillus Reuteri DSM 17938 łagodzi przewlekłe stany zapalne, takie jak kolka dziecięca i zespół jelita drażliwego17. W chorobach zapalnych jamy ustnej stwierdzono, że Lactobacillus Reuteri DSM 17938 i ATCC PTA 5289 zmniejszają zapalenie dziąseł i przyzębia, co osiąga się głównie poprzez mechanizmy, takie jak modulacja odpowiedzi zapalnej gospodarza i wypieranie bakterii chorobotwórczych. Rozwój zapalenia błony śluzowej jamy ustnej spowodowanego radioterapią lub chemioradioterapią wiąże się z uszkodzeniem DNA i dużą produkcją różnych czynników zapalnych, takich jak interleukina-1 (IL-1), interleukina-6 (IL-6) i czynnik martwicy nowotworu-a (TNF- A). Ostatnio wyniki badania Nitashy i wsp. wykazali, że Lactobacillus Reuteri DSM 17938 i ATCC PTA 5289 mogą zmniejszać stres oksydacyjny i stany zapalne w przedklinicznym modelu gryzoni. Wszystko powyższe sugeruje potencjalne zastosowanie Lactobacillus reuteri w zapobieganiu OM.

Celem tego randomizowanego badania kontrolowanego placebo było zbadanie działania profilaktycznego Lactobacillus Reuteri w porównaniu z placebo u pacjentów z nowotworami złośliwymi głowy i szyi otrzymujących RT.

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Rzeczywisty)

160

Faza

  • Faza 2

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Lokalizacje studiów

    • Sichuan
      • Chengdu, Sichuan, Chiny, 610041
        • West China Hospital, Sichuan University

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

  • Dorosły
  • Starszy dorosły

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Opis

Kryteria przyjęcia:

  1. Pacjenci ze zdiagnozowanymi patologicznie nowotworami złośliwymi głowy i szyi bez przerzutów;
  2. Wiek 18-80 lat;
  3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group ≤2;
  4. Planowanie otrzymania ostatecznej RT lub pooperacyjnej uzupełniającej RT;
  5. Prawidłowa czynność wątroby, nerek i szpiku kostnego;
  6. Podpisz świadomą zgodę.

Kryteria wyłączenia:

  1. Znana nadwrażliwość lub poważniejsze alergie na składniki Lactobacillus Reuteri;
  2. Osoby o słabej zgodności;
  3. Ciąża lub karmienie piersią;
  4. Historia radioterapii głowy i szyi;
  5. Przyjmowanie leków przeciwgrzybiczych lub wirusowych na tydzień przed rozpoczęciem radioterapii.
  6. Inni pacjenci (z jakąkolwiek inną poważną chorobą), którzy w opinii badacza nie kwalifikują się do udziału w tym badaniu.

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Zapobieganie
  • Przydział: Randomizowane
  • Model interwencyjny: Przydział równoległy
  • Maskowanie: Poczwórny

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Komparator placebo: Grupa kontrolna
Tabletki zawierające placebo
Placebo pastylki miały tę samą formułę co pastylki L. reuteri, ale bez probiotyku, których wygląd, smak i kolor były identyczne jak w przypadku pastylek Lactobacillus reuteri.
Jednym z kryteriów włączenia do badania było to, że pacjenci ze złośliwymi nowotworami głowy i szyi (w tym rakiem nosogardzieli) musieli otrzymać samą radioterapię lub jednoczesną radioterapię i chemioterapię.
Eksperymentalny: Grupa eksperymentalna
Tabletki Lactobacillus Reuteri
Lactobacillus Reuteri Lozenges (obecnie żywność, Szwecja) zawierała 2 × 10^8 CFU żywotne komórki Lactobacillus reuteri jako składnik aktywny.
Jednym z kryteriów włączenia do badania było to, że pacjenci ze złośliwymi nowotworami głowy i szyi (w tym rakiem nosogardzieli) musieli otrzymać samą radioterapię lub jednoczesną radioterapię i chemioterapię.

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Częstość występowania ciężkiego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej (SOM) (stopień WHO ≥3)
Ramy czasowe: Od początku radioterapii do 8 tygodni po zakończeniu radioterapii. Okres oceny wynosi około 14 tygodni i 14,5 tygodnia.
Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej jest oceniane przez wykwalifikowanych radioterapeutów zgodnie ze skalą toksyczności jamy ustnej Światowej Organizacji Zdrowia (WHO). Skala Toksyczności Jamy Ustnej WHO klasyfikuje zapalenie błony śluzowej jamy ustnej na stopnie 0-4, przy czym im wyższy stopień, tym cięższe jest zapalenie błony śluzowej jamy ustnej u pacjenta. Stopień 0 oznacza, że błona śluzowa jamy ustnej jest prawidłowa, a pacjent nie ma objawów ani oznak; stopień 1 oznacza, że błona śluzowa jest rumieniowa z bólem lub bez, co nie utrudnia jedzenia; stopień 2 oznacza, że błona śluzowa jest rumieniowa i owrzodzona, ale pacjent nadal jest w stanie jeść pokarmy stałe; stopień 3 oznacza, że błona śluzowa jest silnie owrzodzona z rozległym rumieniem i niemożnością jedzenia pokarmów stałych; a stopień 4 oznacza, że owrzodzenia błony śluzowej zlewają się w jedną płaszczyznę, a ich nasilenie jest tak duże, że jedzenie jest niemożliwe.
Od początku radioterapii do 8 tygodni po zakończeniu radioterapii. Okres oceny wynosi około 14 tygodni i 14,5 tygodnia.

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Czas na początek dowolnego stopnia zapalenia błony śluzowej jamy ustnej (OM)
Ramy czasowe: Od początku radioterapii do 8 tygodni po zakończeniu radioterapii. Okres oceny wynosi około 14 tygodni i 14,5 tygodnia.
Czas od pierwszego dnia radioterapii do pierwszego określenia OM.
Od początku radioterapii do 8 tygodni po zakończeniu radioterapii. Okres oceny wynosi około 14 tygodni i 14,5 tygodnia.
Czas trwania doustnego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej (OM)
Ramy czasowe: Od początku radioterapii do 8 tygodni po zakończeniu radioterapii. Okres oceny wynosi około 14 tygodni i 14,5 tygodnia.
Pierwsze określenie OM do pierwszej instancji non-Om, bez kolejnego przykładu OM.
Od początku radioterapii do 8 tygodni po zakończeniu radioterapii. Okres oceny wynosi około 14 tygodni i 14,5 tygodnia.
Czas trwania ciężkiego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej (stopień WHO ≥3)
Ramy czasowe: Od początku radioterapii do 8 tygodni po zakończeniu radioterapii. Okres oceny wynosi około 14 tygodni i 14,5 tygodnia.
Pierwsze określenie SOM do pierwszej instancji nieokrzesanej OM (klasy WHO <3), bez późniejszego przykładu SOM.
Od początku radioterapii do 8 tygodni po zakończeniu radioterapii. Okres oceny wynosi około 14 tygodni i 14,5 tygodnia.
Częstość występowania doustnego zapalenia błony śluzowej (OM)
Ramy czasowe: Od początku radioterapii do 8 tygodni po zakończeniu radioterapii. Okres oceny wynosi około 14 tygodni i 14,5 tygodnia.
Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej jest oceniane przez wyszkolonych lekarzy według Światowej Skali Toksyczności Organizacji Zdrowia (WHO).
Od początku radioterapii do 8 tygodni po zakończeniu radioterapii. Okres oceny wynosi około 14 tygodni i 14,5 tygodnia.
Czas do wystąpienia ciężkiego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej (SOM) (stopień WHO ≥3)
Ramy czasowe: Od początku radioterapii do 8 tygodni po jej zakończeniu. Okres oceny wynosi około 14 tygodni i 14,5 tygodnia.
Czas od pierwszego dnia radioterapii do pierwszego oznaczenia SOM.
Od początku radioterapii do 8 tygodni po jej zakończeniu. Okres oceny wynosi około 14 tygodni i 14,5 tygodnia.

Inne miary wyników

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Zdarzenia niepożądane
Ramy czasowe: Od pierwszego dnia radioterapii do dnia ostatniej dawki promieniowania, zwykle 6 lub 6,5 tygodnia.
Wersja wspólnych terminologii dla zdarzeń niepożądanych (CTCAE) 5.0
Od pierwszego dnia radioterapii do dnia ostatniej dawki promieniowania, zwykle 6 lub 6,5 tygodnia.
Jakość życia oceniana za pomocą kwestionariuszy EORTC QLQ-C30 i QLQ-H&N35
Ramy czasowe: 1 tydzień przed radioterapią ; w środku radioterapii (zwykle 3 tygodnie po rozpoczęciu radioterapii) ; na końcu radioterapii (ostatnia otrzymana dawka promieniowania, zwykle 6 lub 6,5 tygodnia) ; oraz 1, 2, 3 miesiące po zakończeniu radioterapii.
Europejska Organizacja do Badań i Leczenia Nowotworów (EORTC) Kwestionariusz Jakości Życia Podstawowy 30 (EORTC QLQ-C30) oraz Moduł Nowotworów Głowy i Szyi (EORTC QLQ-H&N35).
1 tydzień przed radioterapią ; w środku radioterapii (zwykle 3 tygodnie po rozpoczęciu radioterapii) ; na końcu radioterapii (ostatnia otrzymana dawka promieniowania, zwykle 6 lub 6,5 tygodnia) ; oraz 1, 2, 3 miesiące po zakończeniu radioterapii.
Wynik bolesności jamy ustnej i gardła
Ramy czasowe: Okres czasu to okres od rozpoczęcia radioterapii do zakończenia radioterapii. Okres oceny wynosi około 6 tygodni i 6,5 tygodnia.
Pacjenci zgłaszają dwie oceny za pomocą Cotygodniowego Kwestionariusza Zapalenia Błony Śluzowej Jamy Ustnej (OMWQ): (1) nasilenie bólu jamy ustnej i gardła (MTS) oraz (2) stopień jego wpływu na czynności jamy ustnej (w tym połykanie, picie, jedzenie, mówienie i spanie).
Obie pozycje wykorzystują skalę Likerta od 1 do 5, przy czym wyższe wyniki wskazują na bardziej nasilone objawy lub większe upośledzenie funkcjonalne.
Okres czasu to okres od rozpoczęcia radioterapii do zakończenia radioterapii. Okres oceny wynosi około 6 tygodni i 6,5 tygodnia.
Hiposalivacja
Ramy czasowe: 1 tydzień przed radioterapią; w połowie radioterapii (zwykle 3 tygodnie po rozpoczęciu radioterapii); na koniec radioterapii (ostatnia dawka promieniowania, zwykle 6 lub 6,5 tygodnia); oraz 1, 3 miesiące po zakończeniu radioterapii.
Hyposalivację oceniano według CTCAE v5.0 (stopień 1-4), przy czym wyższe stopnie wskazują na cięższe objawy.
1 tydzień przed radioterapią; w połowie radioterapii (zwykle 3 tygodnie po rozpoczęciu radioterapii); na koniec radioterapii (ostatnia dawka promieniowania, zwykle 6 lub 6,5 tygodnia); oraz 1, 3 miesiące po zakończeniu radioterapii.
Funkcja smakowa
Ramy czasowe: 1 tydzień przed radioterapią; w środku radioterapii (zazwyczaj 3 tygodnie po rozpoczęciu radioterapii); na końcu radioterapii (ostatnia dawka promieniowania otrzymana, zazwyczaj 6 lub 6,5 tygodnia); oraz 1, 3 miesiące po zakończeniu radioterapii.
Test pasków smakowych.
1 tydzień przed radioterapią; w środku radioterapii (zazwyczaj 3 tygodnie po rozpoczęciu radioterapii); na końcu radioterapii (ostatnia dawka promieniowania otrzymana, zazwyczaj 6 lub 6,5 tygodnia); oraz 1, 3 miesiące po zakończeniu radioterapii.
Zmiana masy ciała
Ramy czasowe: Okres ten obejmuje czas od rozpoczęcia radioterapii do jej zakończenia. Okres oceny wynosi około 6 tygodni i 6,5 tygodnia.
Zmiana masy ciała pacjenta mierzona na początku (przed radioterapią) i na końcu radioterapii.
Okres ten obejmuje czas od rozpoczęcia radioterapii do jej zakończenia. Okres oceny wynosi około 6 tygodni i 6,5 tygodnia.
Liczba pacjentów otrzymujących żywienie pozajelitowe
Ramy czasowe: Okres czasu to okres od rozpoczęcia radioterapii do zakończenia radioterapii. Okres oceny wynosi około 6 tygodni i 6,5 tygodnia.
Wynik ten rejestruje liczbę pacjentów otrzymujących żywienie pozajelitowe od rozpoczęcia do zakończenia radioterapii.
Okres czasu to okres od rozpoczęcia radioterapii do zakończenia radioterapii. Okres oceny wynosi około 6 tygodni i 6,5 tygodnia.
Liczba pacjentów otrzymujących środki przeciwbólowe
Ramy czasowe: Okres czasu to okres od rozpoczęcia radioterapii do zakończenia radioterapii. Okres oceny wynosi około 6 tygodni i 6,5 tygodnia.
Ten wynik rejestruje liczbę pacjentów, którzy otrzymują leki przeciwbólowe od początku do zakończenia radioterapii.
Okres czasu to okres od rozpoczęcia radioterapii do zakończenia radioterapii. Okres oceny wynosi około 6 tygodni i 6,5 tygodnia.
Wskaźnik przerw w radioterapii
Ramy czasowe: Okres czasu to okres od rozpoczęcia radioterapii do zakończenia radioterapii. Okres oceny wynosi około 6 tygodni i 6,5 tygodnia.
Liczba pacjentów, którzy opuścili pięć lub więcej kolejnych naświetlań, oraz przyczyny tego są rejestrowane podczas radioterapii.
Okres czasu to okres od rozpoczęcia radioterapii do zakończenia radioterapii. Okres oceny wynosi około 6 tygodni i 6,5 tygodnia.
Skład i dynamika mikrobiomu śliny
Ramy czasowe: 1 tydzień przed radioterapią, środek radioterapii (zwykle 3 tygodnie po rozpoczęciu radioterapii) i koniec radioterapii (ostatnia dawka promieniowania otrzymana, zwykle 6 lub 6,5 tygodnia).
Próbki niepobudzonej śliny pełnej będą pobierane metodą wypluwania w trzech punktach czasowych: na początku badania, w połowie radioterapii (w tygodniu odpowiadającym 50% ukończenia zaplanowanych frakcji napromieniania) oraz na końcu radioterapii (w ostatnim tygodniu RT). Sekwencjonowanie genu 16S rRNA zostanie przeprowadzone w celu oceny zmian w mikrobiomie jamy ustnej.
1 tydzień przed radioterapią, środek radioterapii (zwykle 3 tygodnie po rozpoczęciu radioterapii) i koniec radioterapii (ostatnia dawka promieniowania otrzymana, zwykle 6 lub 6,5 tygodnia).

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Śledczy

  • Główny śledczy: Xingchen Peng, West China Hospital

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)

1 marca 2024

Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)

1 stycznia 2025

Ukończenie studiów (Rzeczywisty)

1 stycznia 2025

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

6 lutego 2024

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

22 lutego 2024

Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)

29 lutego 2024

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)

19 grudnia 2025

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

12 grudnia 2025

Ostatnia weryfikacja

1 grudnia 2025

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)

Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?

NIE

Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze

Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA

Nie

Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA

Nie

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Badania kliniczne na Tabletki Lactobacillus Reuteri

Subskrybuj