Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania stapokibartu w zespole niealergicznego nieżytu nosa z eozynofilią (ESSNARES)

Kryteria włączenia:

• Pacjenci muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria, aby kwalifikować się do udziału w tym badaniu klinicznym.

  1. Pacjent musi rozumieć badawczy charakter tego badania i musi dostarczyć pisemną świadomą zgodę, zatwierdzoną przez Instytucjonalną Komisję Rewizyjną (IRB)/Niezależną Komisję Etyczną (IEC), przed poddaniem się jakimkolwiek procedurom związanych z badaniem.
  2. W wieku ≥18 i ≤65 lat, niezależnie od płci.
  3. Zdiagnozowany Zespół Niealergicznego Nieżytu Nosa z Eozynofilią (NARES) zgodnie z następującymi kryteriami: przewlekły przebieg trwający ≥2 lata, z przerywanymi objawami nosowymi, w tym naprzemienną niedrożnością nosa, wodnistym wyciekiem z nosa, napadowym kichaniem, świądem nosa, spływaniem wydzieliny po tylnej ścianie gardła i hiposmią; z dowodami przeciw alergicznemu nieżytowi nosa.
  4. Dowody laboratoryjne: ujemne swoiste immunoglobulinę E (sIgE) w surowicy i ujemny Test Skórny (SPT); proporcja eozynofili w wydzielinie z nosa >20% (po wykluczeniu komórek nabłonkowych).
  5. Historia pacjenta przed okresem badań przesiewowych wskazuje na niewystarczającą kontrolę objawów NARES (z iTNSS ≥4 i przynajmniej jednym z objawów - niedrożność nosa, wyciek z nosa, świąd nosa lub kichanie - z wynikiem ≥2) pomimo stosowania donosowych kortykosteroidów lub innych leków (np. leków przeciwhistaminowych, antagonistów receptora leukotrienowego) po wystąpieniu objawów.
  6. Podczas wizyty wyjściowej (po leczeniu wstępnym) pacjent musi spełniać następujące kryteria: iTNSS ≥4, średnia z ostatnich 6 dziennych Refleksyjnych Całkowitych Punktacji Objawów Nosowych (rTNSS) ≥4 i przynajmniej jeden z objawów - niedrożność nosa, wyciek z nosa, świąd nosa lub kichanie - z wynikiem ≥2 w tych ocenach (tj. 3 poranne i 3 wieczorne oceny w ciągu ostatnich trzech 24-godzinnych okresów, włączając ocenę iTNSS podczas wizyty wyjściowej).
  7. Chętny i zdolny do przestrzegania wszystkich wizyt, procedur związanych z badaniem i kwestionariuszy, w tym przestrzegania wymaganych leków podstawowych i wypełniania codziennego elektronicznego dziennika (eDiary). Podczas okresu badań przesiewowych/wstępnych pacjenci muszą ukończyć co najmniej 80% ocen dziennika.
  8. Pacjenci zgadzają się stosować wysoce skuteczną antykoncepcję (włącznie z wazektomią, abstynencją itp.) przez cały okres badania (od podpisania ICF do 3 miesięcy po ostatniej dawce leku badawczego).

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów, nie kwalifikują się do udziału w tym badaniu klinicznym.

  1. Historia alergii na leki badawcze: nadwrażliwość lub nietolerancja na fumaran momentazonu, loratadynę, iniekcję CM310 lub jakikolwiek składnik placebo.
  2. Nieprawidłowości laboratoryjne: ciężka dysfunkcja wątroby lub nerek, nieprawidłowa funkcja wątroby [Aminotransferaza alaninowa (ALT)/Aminotransferaza asparaginianowa (AST) >1,5 × Górna Granica Normy (ULN) lub Całkowita Bilirubina (TBIL) >1,5 × ULN z nieprawidłowym AST] lub nieprawidłowa funkcja nerek (kreatynina w surowicy >1,2 × ULN); klinicznie istotne nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych krwi lub hematologii podczas badań przesiewowych (Wizyta 1) lub wyjściowych (Wizyta 2) według oceny badacza.
  3. Historia szkodliwych zachowań: historia nadużywania narkotyków, uzależnienia od alkoholu (średnie dzienne spożycie alkoholu >40 g) w ciągu 2 lat przed badaniem przesiewowym lub obecne używanie narkotyków.
  4. Aktualnie otrzymujący immunoterapię alergenową (podskórną lub podjęzykową immunoterapię [SCIT/SLIT]). Pacjenci, którzy przerwali SCIT/SLIT ≥3 lata przed randomizacją i nie są na schemacie podtrzymującym, kwalifikują się.
  5. Stosowanie jakichkolwiek leków ratunkowych podczas okresów badań przesiewowych i wstępnych.
  6. Historia procedur nosowych podczas badań przesiewowych (Wizyta 1): operacja zatok przynosowych w ciągu 1 roku przed badaniem przesiewowym lub obecność niegojącego się urazu nosa.
  7. Ekspozycja na leki podczas badań przesiewowych (Wizyta 1): udział w innym badaniu klinicznym leku i stosowanie leku badawczego w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub planowane stosowanie innego leku badawczego podczas badania.
  8. Szczepienie podczas badań przesiewowych (Wizyta 1): otrzymanie szczepionki żywej atenuowanej w ciągu 12 tygodni przed badaniem przesiewowym lub planowane szczepienie szczepionką żywą atenuowaną podczas badania.
  9. Choroba oczu podczas badań przesiewowych (Wizyta 1): obecność jaskry, zaćmy, opryszczki ocznej, zakaźnego zapalenia spojówek lub innych zakażeń oczu.
  10. Historia zakażeń podczas badań przesiewowych (Wizyta 1): aktywne lub nieaktywne zakażenie gruźlicą płuc; nieleczone miejscowe lub ogólnoustrojowe zakażenie grzybicze, bakteryjne, wirusowe lub pasożytnicze wymagające ciągłego leczenia, które, według oceny badacza, może narazić pacjenta na nieuzasadnione ryzyko lub wpłynąć na interpretację wyników (np. ciężkie zakażenie wymagające hospitalizacji i/lub dożylnych lub równoważnych doustnych antybiotyków); objawowe zakażenie półpaścem nieustalone podczas badań przesiewowych; nawracające zakażenia (włącznie, ale nie ograniczając się do nawracającej cellulitis, przewlekłego zapalenia kości i szpiku). Pacjenci z tylko nawracającymi, łagodnymi, niepowikłanymi opryszczkami wargowymi i/lub opryszczką narządów płciowych mogą być włączeni. Pacjenci z historią aktywnej lub utajonej gruźlicy z pisemnym dowodem odpowiedniego leczenia, bez historii ponownej ekspozycji od zakończenia leczenia i bez dowodów na aktywną gruźlicę na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej podczas badań przesiewowych mogą być włączeni.
  11. Pacjenci ze współistniejącą astmą (włącznie z podejrzeniem astmy) są wykluczeni, jeśli spełniają którekolwiek z poniższych: FEV1 ≤60% wartości przewidywanej; lub zaostrzenie astmy w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym wymagające systemowych kortykosteroidów lub hospitalizacji (>24 godziny); lub wymagana dawka wziewnych kortykosteroidów >1000 μg propionianu flutykazonu lub równoważna.
  12. Znana historia nawracającego ostrego lub przewlekłego zapalenia zatok przynosowych, zdefiniowanego jako wymagające systemowego leczenia antybiotykami w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub >4 nawrotów w ciągu 2 lat przed badaniem przesiewowym.
  13. Stany wpływające na depozycję leku: choroba nosa lub objawy/oznaki zidentyfikowane podczas badań przesiewowych lub przed randomizacją, które, według oceny badacza, mogą wpłynąć na donosową depozycję leku, takie jak ostre lub przewlekłe zapalenie zatok, objawy/oznaki przewlekłego ropnego spływania wydzieliny po tylnej ścianie gardła, nieżyt nosa z odbicia, polipy nosa, nieżyt nosa naczynioruchowy, inne klinicznie istotne deformacje dróg oddechowych/strukturalne nieprawidłowości nosa, znaczący uraz nosa (np. uraz penetrujący) lub znaczące skrzywienie przegrody nosowej; jakakolwiek erozja błony śluzowej nosa, owrzodzenie przegrody nosowej lub perforacja podczas badań przesiewowych lub przed randomizacją; niedawny piercing nosa nie w pełni zagojony, który może powodować objawy nosowe, lub planowany nowy piercing nosa podczas badania.
  14. Ograniczone stosowanie leków przed okresem wstępnym: stosowanie następujących leków i/lub zabiegów w określonym czasie przed okresem wstępnym lub w ciągu 5 okresów półtrwania leku: antagoniści IL-4Rα (w ciągu 10 tygodni lub 5 okresów półtrwania), leki obkurczające naczynia (3 dni), silne leki uspokajające (3 dni), leki przeciwhistaminowe (10 dni), leki obkurczające błonę śluzową (3 dni), antagoniści receptora leukotrienowego (7 dni), leki antycholinergiczne (7 dni), leki podobne do kromoglikanu (14 dni), systemowe antybiotyki (14 dni), stabilizatory komórek tucznych oczne (14 dni), inhibitory monoaminooksydazy (14 dni), trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (14 dni), silne induktory/inhibitory CYP3A4 (14 dni), chińskie zioła przeciwalergiczne (14 dni), krótko- lub średniodziałające systemowe kortykosteroidy (4 tygodnie), długodziałające systemowe kortykosteroidy (6 tygodni), immunoterapia taka jak terapia odczulająca i inne terapie biologicznymi przeciwciałami monoklonalnymi (3 miesiące) itp.
  15. Immunosupresja: leczenie biologicznymi/systemowymi immunosupresantami (włącznie, ale nie ograniczając się do metotreksatu, cyklosporyny, mykofenolanu mofetylu, takrolimusu, penicylaminy, sulfasalazyny, hydroksychlorochiny, azatiopryny, cyklofosfamidu) na choroby zapalne lub autoimmunologiczne (np. reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, pierwotna żółciowa marskość wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, stwardnienie rozsiane) w ciągu 8 tygodni przed randomizacją lub w ciągu 5 okresów półtrwania (co jest dłuższe); znana lub podejrzewana historia immunosupresji, włącznie z historią inwazyjnych zakażeń oportunistycznych (np. histoplazmozy, listeriozy, kokcydioidomikozy, pneumocystozy, aspergillozy) nawet jeśli ustąpiły; lub nieprawidłowo częste, nawracające lub przedłużające się zakażenia według oceny badacza.
  16. Ograniczone stosowanie leków podczas badania: planowane stosowanie podczas badania następujących leków i/lub zabiegów: a. silne induktory/inhibitory CYP3A4; b. przewlekłe lub przerywane stosowanie kortykosteroidów (z wyjątkiem produktu badawczego); c. leki przeciwhistaminowe; d. antagoniści receptora leukotrienowego; e. stabilizatory błony komórek tucznych; f. systemowe lub donosowe leki obkurczające błonę śluzową; g. leki antycholinergiczne; h. immunosupresanty; i. chińskie zioła przeciwalergiczne/leki patentowe chińskie/produkty zdrowotne; j. przeciwciała anty-IgE (np. omalizumab do iniekcji); k. płukania nosa (włącznie z solą fizjologiczną).
  17. Pacjentki w ciąży, karmiące piersią lub planujące ciążę lub karmienie piersią podczas badania.
  18. Obecność jakiegokolwiek innego stanu medycznego lub psychologicznego, który, według opinii badacza, może wskazywać na nową i/lub niewystarczająco poznaną chorobę, udział w tym badaniu klinicznym może stwarzać nieuzasadnione ryzyko dla pacjenta, może uniemożliwić pacjentowi stabilny udział w badaniu lub może zakłócać oceny badania.
  19. Ograniczenia geograficzne: planowane długotrwałe podróże z dala od miejsca zamieszkania przez ≥4 kolejne tygodnie podczas badania lub planowane zamieszkanie w obszarze o znacząco innym klimacie niż długoterminowe miejsce zamieszkania.
  20. Poprzedni udział w badaniu klinicznym CM310.
  21. Poprzednie stosowanie jakiegokolwiek przeciwciała monoklonalnego anty-IL-4Rα (np. dupilumab) z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie (np. niepowodzenie leczenia lub nietolerancja).
  22. Obecność innych niekontrolowanych ciężkich chorób lub nawracających przewlekłych chorób współistniejących, włącznie, ale nie ograniczając się do aktywnej infekcji, chorób sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych, gruźlicy lub innych zakażeń patogenami, cukrzycy, chorób autoimmunologicznych, zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), zakażenia krętkiem bladym, aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C lub chorób pasożytniczych.
  23. Historia nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat przed badaniem przesiewowym.
  24. Jakikolwiek inny stan medyczny lub niemedyczny, który, według opinii badacza, czyni pacjenta nieodpowiednim do udziału w tym badaniu.