Terapia Intermitente em Pacientes com Carcinoma de Células Renais Metastáticos Tratados com Ipilimumabe e Nivolumabe

Critério de inclusão:

• Coorte 1:

  • Deve ter recebido pelo menos um, mas não mais do que dois regimes de terapia antiangiogênica anteriores (incluindo, mas não limitado a, sunitinibe, sorafenibe, pazopanibe, axitinibe, tivozanibe e bevacizumabe) no cenário de CCR avançado ou metastático. Terapia prévia com citocinas (por exemplo, IL-2, IFN-a), terapia com vacinas ou tratamento com citotóxicos também é permitida.
  • Não mais do que três esquemas de tratamento sistêmico anteriores no cenário de CCR avançado ou metastático.

• Coorte 2:

  --Atingiu SD, PR ou CR após a administração da terapia de linha de frente com Ipi/Nivo (até 4 doses) para CCR avançado/metastático seguido por 24 semanas (+/- 8 semanas; mínimo de 3 infusões) de manutenção com Nivo. A inscrição do paciente ocorrerá após a conclusão de 24 semanas (+/- 8 semanas; mínimo de 3 infusões) de nivolumab de manutenção.

• Confirmação histológica de carcinoma de células renais (CCR) (qualquer histologia)
• RCC avançado ou metastático.
• Doença mensurável conforme definido pelos critérios RECIST 1.1
• Deve ter recebido pelo menos um, mas não mais do que dois regimes de terapia antiangiogênica anteriores (incluindo, mas não limitado a, sunitinibe, sorafenibe, pazopanibe, axitinibe, tivozanibe e bevacizumabe) no cenário de CCR avançado ou metastático. A terapia prévia com citocinas (por exemplo, interleucina (IL)-2, interferon (IFN)-α), terapia com vacinas ou tratamento com citotóxicos também é permitida.
• Os pacientes tratados com terapia neoadjuvante e/ou adjuvante antes do desenvolvimento de doença metastática também podem ser incluídos desde que tenham decorrido pelo menos 12 meses desde a última dose. Esses regimes não contam para o número total de terapias anteriores permitidas para inclusão no estudo.
• Não mais do que três regimes de tratamento sistêmico anteriores totais no cenário de RCC avançado ou metastático e deve ter evidência de progressão no ou após o último regime de tratamento recebido e dentro de 6 meses antes da inscrição no estudo.
• Pontuação de desempenho de Karnofsky (KPS) ≥70%
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem usar método(s) eficaz(is) de contracepção, teste de gravidez de soro ou urina negativo nas 24 horas anteriores ao início da terapia e não devem estar amamentando. As mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque estudos em animais demonstraram que o nivolumab pode causar danos fetais quando administrado a mulheres grávidas. As mulheres que amamentam são excluídas deste estudo porque o nivolumab pode ser excretado no leite humano e o potencial para reações adversas graves em lactentes.
• Homens sexualmente ativos com WOCBP devem usar qualquer método contraceptivo com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano
• Disposto e capaz de fornecer consentimento informado.

• Os critérios laboratoriais para entrada no estudo devem atender aos seguintes critérios:

  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal (ULN) ou depuração de creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min (medida ou calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault).
  • contagem de glóbulos brancos ≥ 2000/µL
  • Neutrófilos ≥ 1500/µL
  • Plaquetas ≥ 100.000/µL
  • Hemaglobina ≥ 9,0g/dL
  • Aspartato Aminotransferase (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤ 3,0 x LSN
  • Bilirrubina ≤ 1,5 x LSN (exceto indivíduos com Síndrome de Gilbert, que podem ter bilirrubina total < 3,0 mg/dL)

Critério de exclusão:

• Coorte 1 apenas:

  --Tratamento prévio com um anti-morte programada (PD)-1, anti-ligante de morte programada 1 (PD-L1), anti-ligante de morte programada 2 (PD-L2), anti-Cluster de diferenciação (CD137) ou anticorpo anti-proteína associada a linfócitos T citotóxicos 4 (CTLA-4), ou qualquer outro anticorpo ou droga que visa especificamente a coestimulação de células T ou vias de ponto de verificação.

• Terapia anticancerígena menos de 14 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo (menos de 28 dias para bevacizumabe) ou radioterapia focal paliativa menos de 14 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo.
• História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal.
• Os pacientes são excluídos se tiverem metástases cerebrais ativas ou metástases leptomeníngeas. Indivíduos com metástases cerebrais são elegíveis se as metástases tiverem sido tratadas e não houver evidência de progressão por imagem por 28 dias após a conclusão do tratamento e 28 dias antes da administração da primeira dose de nivolumab.
• Cirurgia de grande porte (por exemplo, nefrectomia) menos de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Qualquer doença autoimune ativa conhecida ou suspeita. Indivíduos com vitiligo, diabetes melito tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune ou terapia anterior que requer reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições cuja recorrência não é esperada na ausência de um gatilho externo podem se inscrever.
• Qualquer condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários equivalentes a prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. Esteroides inalatórios e doses de esteroides de reposição adrenal > 10 mg diários equivalentes à prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
• Qualquer doença hepática crônica ativa conhecida.
• História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
• Qualquer teste positivo para o vírus da hepatite B ou C que indique infecção aguda ou crônica.
• Condição médica conhecida (por exemplo, uma condição associada a diarreia ou diverticulite aguda) que, na opinião do investigador, aumentaria o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo ou interferiria na interpretação dos resultados de segurança.
• Inibidores fortes do citocromo P450 3A4 (CYP3A4)