Intermitentní terapie u pacientů s metastatickým renálním karcinomem léčených ipilimumabem a nivolumabem

Kritéria pro zařazení:

• Kohorta 1:

  • Musí dostat alespoň jeden, ale ne více než dva předchozí antiangiogenní léčebné režimy (včetně, ale bez omezení, sunitinibu, sorafenibu, pazopanibu, axitinibu, tivozanibu a bevacizumabu) v pokročilém nebo metastatickém RCC. Povolena je také předchozí cytokinová terapie (např. IL-2, IFN-a), vakcinační terapie nebo léčba cytotoxickými látkami.
  • Ne více než tři celkové předchozí režimy systémové léčby u pokročilého nebo metastatického RCC.

• Kohorta 2:

  --Dosažené SD, PR nebo CR po podání první linie léčby pomocí Ipi/Nivo (až 4 dávky) pro pokročilý/metastazující RCC, po kterém následovalo 24 týdnů (+/- 8 týdnů; minimálně 3 infuze) udržovací léčby Nivo. K zařazení pacienta dojde po dokončení 24 týdnů (+/- 8 týdnů; minimálně 3 infuze) udržovací léčby nivolumabem.

• Histologické potvrzení renálního karcinomu (RCC) (jakákoli histologie)
• Pokročilý nebo metastatický RCC.
• Měřitelné onemocnění definované kritérii RECIST 1.1
• Musí dostat alespoň jeden, ale ne více než dva předchozí antiangiogenní léčebné režimy (včetně, ale bez omezení, sunitinibu, sorafenibu, pazopanibu, axitinibu, tivozanibu a bevacizumabu) v pokročilém nebo metastatickém RCC. Povolena je také předchozí cytokinová terapie (například interleukin (IL)-2, interferon (IFN)-α), vakcínová terapie nebo léčba cytotoxickými látkami.
• Mohou být také zahrnuti pacienti léčení neoadjuvantní a/nebo adjuvantní terapií před rozvojem metastatického onemocnění za předpokladu, že od poslední dávky uplynulo alespoň 12 měsíců. Tyto režimy se nezapočítávají do celkového počtu předchozích terapií povolených pro zařazení do studie.
• Ne více než tři celkové předchozí systémové léčebné režimy u pokročilého nebo metastazujícího RCC a musí mít důkaz o progresi během nebo po posledním přijatém léčebném režimu a během 6 měsíců před zařazením do studie.
• Karnofsky Performance Score (KPS) ≥70 %
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí používat účinnou metodu(y) antikoncepce, mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 24 hodin před zahájením léčby a nesmí kojit. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože studie na zvířatech prokázaly, že nivolumab může způsobit poškození plodu, když je podáván těhotným ženám. Kojící ženy jsou z této studie vyloučeny, protože nivolumab může být vylučován do mateřského mléka a možnost závažných nežádoucích reakcí u kojených dětí.
• Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí používat jakoukoli antikoncepční metodu s mírou selhání nižší než 1 % ročně
• Ochotný a schopný poskytnout informovaný souhlas.

• Laboratorní kritéria pro vstup do studie musí splňovat následující kritéria:

  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo clearance kreatininu (CrCl) ≥ 40 ml/min (měřeno nebo vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce).
  • počet bílých krvinek ≥ 2000/µl
  • Neutrofily ≥ 1500/µL
  • Krevní destičky ≥ 100 000/µL
  • Hemaglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Aspartátaminotransferáza (AST) a alanintransamináza (ALT) ≤ 3,0 x ULN
  • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl)

Kritéria vyloučení:

• Pouze kohorta 1:

  --Předchozí léčba pomocí anti-programované smrti (PD)-1, anti-programované smrti ligand 1 (PD-L1), anti-programované smrti ligand 2 (PD-L2), anti-klastr diferenciace (CD137), nebo protilátka proti cytotoxickému proteinu 4 asociovanému s T-lymfocyty (CTLA-4) nebo jakákoli jiná protilátka nebo léčivo specificky zacílené na kostimulaci T-buněk nebo dráhy kontrolních bodů.

• Protinádorová terapie méně než 14 dní před první dávkou studovaného léku (méně než 28 dní pro bevacizumab) nebo paliativní, fokální radiační terapie méně než 14 dní před první dávkou studovaného léku.
• Závažná hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku v anamnéze.
• Pacienti jsou vyloučeni, pokud mají aktivní mozkové metastázy nebo leptomeningeální metastázy. Subjekty s mozkovými metastázami jsou způsobilé, pokud byly metastázy léčeny a po dobu 28 dnů po dokončení léčby a během 28 dnů před podáním první dávky nivolumabu neexistuje žádný zobrazovací důkaz progrese.
• Velký chirurgický zákrok (např. nefrektomie) méně než 28 dní před první dávkou studovaného léku.
• Jakékoli aktivní známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění. Subjekty s vitiligem, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózou způsobenou autoimunitním stavem nebo předchozí terapií vyžadující hormonální substituci, psoriázou nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat při absenci vnějšího spouštěče, se mohou zapsat.
• Jakýkoli stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky během 14 dnů před první dávkou studovaného léku. Inhalační steroidy a adrenální substituční steroidy v dávkách > 10 mg ekvivalentu prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
• Jakékoli známé aktivní chronické onemocnění jater.
• Známá anamnéza pozitivních testů na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS).
• Jakýkoli pozitivní test na virus hepatitidy B nebo hepatitidy C naznačující akutní nebo chronickou infekci.
• Známý zdravotní stav (například stav spojený s průjmem nebo akutní divertikulitidou), který by podle názoru zkoušejícího zvýšil riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním studijního léku nebo by narušil interpretaci výsledků bezpečnosti.
• Silné inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4).