Metenamina em uma abordagem multimodal não antibiótica para a prevenção de ITU

As infecções do trato urinário (ITUs) são as infecções bacterianas mais comuns e são especialmente comuns em mulheres na pós-menopausa, que frequentemente apresentam ITUs recorrentes. Mulheres com ITUs recorrentes são comumente tratadas com antibióticos, mas efeitos colaterais, danos colaterais às bactérias comensais e resistência antimicrobiana resultam do uso frequente de antibióticos. Os Centros de Controle e Prevenção de Doenças estimam que a resistência aos medicamentos contribui para 23.000 mortes, 2.049.442 doenças e US$ 20 bilhões em custos diretos de saúde em excesso nos Estados Unidos anualmente. Assim, é fundamental que os pesquisadores desenvolvam estratégias de tratamento não antibióticos para ITUs.

Várias estratégias não antibióticas podem ser bem-sucedidas na prevenção de ITUs recorrentes em mulheres na pós-menopausa. Um é o estrogênio vaginal de baixa dose, que pode diminuir a taxa de ITUs recorrentes ao diminuir a inflamação, promover o reparo da bexiga e promover a retenção de lactobacilos. Outra é a d-manose, um açúcar natural que pode diminuir a aderência bacteriana ao urotélio. O hipurato de metenamina recuperou o interesse recentemente. Primeiro, causa poucos efeitos colaterais. Em segundo lugar, funciona produzindo formaldeído na urina, que mata bactérias desnaturando proteínas bacterianas, RNA e DNA. Até agora, nenhuma bactéria resistente à metenamina foi relatada para se desenvolver in vivo. Por fim, vários estudos demonstraram que 2 gramas por dia de metenamina reduzem a incidência de ITU e provavelmente são comparáveis ​​ao antibiótico nitrofurantoína para profilaxia de ITU. No entanto, na experiência clínica dos investigadores, as mulheres muitas vezes requerem terapias múltiplas para prevenir a recorrência. Atualmente, existem poucas diretrizes para ajudar os médicos a identificar os regimes de tratamento ideais para a prevenção de ITU. O desafio clínico é otimizar os regimes de tratamento individual maximizando a eficácia e minimizando o número de medicamentos, custo, efeitos colaterais e não adesão para cada indivíduo.

O objetivo deste estudo piloto é 1) examinar a viabilidade de desenvolver um estudo sequencial, de atribuição múltipla e randomização (SMART) e 2) examinar o efeito do tratamento com hipurato de metenamina em combinação com estrogênio vaginal e D-manose na prevenção de ITU. Este desenho de estudo adaptativo permite que os investigadores examinem a eficácia da profilaxia não-antibiótica e o início de terapias preventivas subsequentes com base nas respostas individuais. É uma abordagem pragmática e longitudinal que imita as experiências clínicas dos pacientes e os pontos de decisão dos médicos durante o manejo da profilaxia de ITU. Dada a eficácia e relativa segurança do hipurato de metenamina, os investigadores estão particularmente interessados ​​em sua eficácia entre aqueles que tiveram uma resposta abaixo do ideal ao estrogênio vaginal e D-manose. O momento deste estudo é ideal, já que os investigadores também estão conduzindo um teste de estrogênio vaginal mais D-manose em mulheres na pós-menopausa. Através deste estudo piloto randomizado e controlado, esta proposta permitiria aos investigadores examinar a viabilidade de conduzir um estudo adaptativo em larga escala sobre o uso de hipurato de metenamina em combinação com estrogênio vaginal mais D-manose e estimar o efeito do tratamento de um regime não antibiótico aumentado com hipurato de metenamina em mulheres que continuam a desenvolver recorrência.

Este estudo é uma extensão planejada de um ensaio clínico previamente proposto sobre d-manose e estrogênio vaginal (IRB#:201711120); no entanto, qualquer mulher na pós-menopausa com história de ITU recorrente, que então desenvolve ITU durante um regime profilático combinado de d-manose e estrogênio vaginal, será elegível para o estudo controlado randomizado sobre o aumento de metenamina. Os investigadores planejam examinar a eficácia da adição de hipurato de metenamina a baixas doses de estrogênio vaginal e d-manose na prevenção de ITU por meio da randomização para metenamina + estrogênio vaginal + D-manose versus estrogênio vaginal contínuo + D-manose sozinho. Os pacientes serão randomizados para a adição de hipurato de metenamina ou continuar com estrogênio vaginal + D-manose sozinho. O desfecho primário será a proporção de pacientes que apresentam ITU sintomática comprovada por cultura durante um período de tratamento de 3 meses. Os investigadores levantam a hipótese de que as mulheres que recebem estrogênio vaginal em baixa dose, d-manose e hipurato de metenamina terão menos probabilidade de ter ITU recorrente do que aquelas com estrogênio vaginal em dose baixa e d-manose isoladamente. Como parte do estudo, informações básicas e amostras vaginais, urinárias e fecais podem ser coletadas. Além disso, como parte do exame da viabilidade de um estudo maior, as taxas de recrutamento, retenção, recusa, não adesão e adesão serão coletadas. Os pacientes que recusarem ou desistirem do estudo serão contatados para responder a perguntas sobre os motivos da recusa ou retirada. Indivíduos que passam por randomização adicionarão metenamina ao estrogênio vaginal + D-manose em andamento ou continuarão com estrogênio vaginal + D-manose sozinho. Eles receberão ligações semanais ou lembretes de texto para registrar diários de estudo e tomar seus medicamentos. Os pacientes serão acompanhados ao final de 3 meses, em sua consulta habitual de acompanhamento, para exames de rotina, questionários e urina e possíveis amostras vaginais e fecais. O acompanhamento pode ser estendido até 1 mês antes ou 6 meses depois da consulta inicial (2 a 6 meses após a consulta inicial) para aqueles que não comparecerem à consulta de 3 meses. Os investigadores também planejam descrever o perfil de uropatógenos e resistência a antibióticos de ITUs que ocorrem durante a profilaxia com estrogênio vaginal + d-manose, com ou sem hipurato de metenamina. Por fim, os pesquisadores esperam examinar o impacto de um regime de profilaxia não antibiótica que inclui hipurato de metenamina no microambiente da bexiga, bem como nos microbiomas urinário, vaginal e intestinal.