Estudo de OGX-011 administrado antes da prostatectomia radical em pacientes com câncer de próstata localizado

A clusterina como uma proteína chaperona citoprotetora anti-apoptótica regulada positivamente de uma maneira adaptativa de sobrevivência celular que confere resistência a vários gatilhos de morte celular, incluindo hormônio, radiação e quimioterapia. Em modelos pré-clínicos, a inibição da expressão de clusterina usando o antisense de segunda geração OGX-011 pode aumentar a morte celular após o tratamento com ablação de androgênio, radioterapia e quimioterapia. Em ensaios clínicos de fase I, o OGX-011 foi bem tolerado e uma dose biologicamente eficaz foi identificada em humanos.

Design de estudo

Este é um estudo clínico, farmacocinético e farmacodinâmico de fase II, aberto e não cego, de OGX-011 semanal e terapia hormonal neoadjuvante antes da prostatectomia radical em pacientes com carcinoma de próstata localizado e características de alto risco.

Objetivos do estudo

Objetivos primários

• Avaliar os efeitos da terapia hormonal neoadjuvante combinada (NHT) e OGX-011 antes da prostatectomia radical nas taxas de resposta patológica completa em homens com câncer de próstata localizado de alto risco.

Objetivos Secundários

• Quantificar alterações na expressão de clusterina em câncer de próstata residual após tratamento com NHT e OGX-011.
• Para medir os níveis de comprimento total OGX-011 em tecidos da próstata após 3 meses de NHT.
• Avaliar a toxicidade de segurança e tolerabilidade de 3 meses de OGX-011 e NHT antes da prostatectomia radical.
• Medir a evidência do efeito de OGX-011 na expressão de clusterina em células mononucleares de sangue periférico (PBMNC) de pacientes.
• Para medir a evidência do efeito do OGX-011 nos níveis séricos de clusterina do paciente.
• Avaliar os efeitos da combinação de NHT e OGX-011 no tempo até o nadir do PSA.
• Determinar as taxas de recorrência de PSA após combinação de NHT e OGX-011.

Principais Critérios de Elegibilidade

1. Adenocarcinoma de próstata confirmado histologicamente, não tratado previamente
2. Potencial candidato à prostatectomia radical

3. Qualquer um dos seguintes critérios (mínimo de 2 biópsias positivas):

   • Estágio clínico T3
   • PSA sérico > 10 ng/ml
   • Pontuação de Gleason 7-10
   • Escore de Gleason 6 e > 3 biópsias positivas
4. Status de desempenho ECOG 0-1
5. WBC ≥ 3,0 x 10^9/L
6. Hemoglobina ≥ 100 g/L
7. Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L
8. PTT, INR, AST, ALT, creatinina, bilirrubina total dentro dos limites normais

Plano de tratamento

Aproximadamente 45 pacientes recém-diagnosticados e não tratados anteriormente com carcinoma da próstata clinicamente localizado e de alto risco serão inseridos neste estudo. Esses pacientes receberão terapia hormonal neoadjuvante (buserelina 9,9 mg por via subcutânea x 1 injeção com flutamida 250 mg por via oral T.I.D. apenas nas primeiras 4 semanas) por 12 semanas em combinação com OGX-011 (um oligonucleotídeo antisense 2'MOE fosforotioato clusterin) semanalmente em um Ciclo de 4 semanas para 3 cursos. Para a primeira semana, ciclo um apenas, OGX-011 será administrado nos dias 1, 3 e 5. OGX-011 é administrado na dose de 640 mg por infusão intravenosa durante 2 horas. A prostatectomia radical ocorrerá dentro de 14 dias após a última dose de OGX-011.