Identificando mutações genéticas em pacientes com melanoma e em famílias com histórico de melanoma hereditário

OBJETIVOS:

• Determinar a incidência e o significado etiológico de variantes de genes conhecidos de suscetibilidade ao melanoma (MSGs) em famílias com múltiplos casos de melanoma.
• Determine a proporção de famílias de casos múltiplos que são explicadas por mutações de alta penetrância em MSGs conhecidos.
• Determinar a proporção de famílias de casos múltiplos que são explicadas por essas mutações e se ela varia com a latitude, como um substituto para a exposição ultravioleta, com o número de parentes afetados, com idade média de início do melanoma em parentes, com presença de melanoma primário múltiplo , ou com outras variáveis ​​específicas da família.
• Determine a penetrância das mutações MSG nessas famílias.
• Determine se a penetrância varia com a idade, sexo ou coorte de nascimento.
• Determine se a penetrância varia com o gene envolvido ou a natureza da mutação.
• Avalie a penetrância em mutações que também têm um efeito deletério no produto de splicing alternativo, p14ARF.
• Determine se os portadores de MSGs têm maior suscetibilidade a outros tipos de câncer.
• Determinar o risco de outros tipos de câncer para portadores de mutações.
• Determinar as exposições ambientais, em particular a exposição ao sol, que modificam o risco de melanoma em portadores da mutação MSG.
• Determine os fenótipos cutâneos que se correlacionam com o risco de melanoma nessas famílias.
• Correlacione os fenótipos cutâneos com a presença de variantes do MSG.
• Determine o efeito de outras covariáveis, como a exposição ao sol ou a presença de alelos de genes modificadores putativos (por exemplo, MC1R ou CDKN2A), no fenótipo.
• Determine se os genes modificadores, como os que controlam a pigmentação da pele e, portanto, a suscetibilidade ao sol, modificam o risco em portadores da mutação MSG.
• Identifique quaisquer correlatos histopatológicos do estado de MSG em tumores primários que surgem em indivíduos susceptíveis ao melanoma nessas famílias.
• Identifique quaisquer correlatos histopatológicos de melanomas primários em portadores de mutações MSG com outras covariáveis.

ESBOÇO: Este é um estudo de caso-controle, multicêntrico.

Os participantes preenchem 2 questionários e auxiliam na criação e expansão de um pedigree familiar. As amostras de sangue são examinadas para mutações genéticas de suscetibilidade ao melanoma, incluindo CDK4 e CDKN2A.

Os participantes também são examinados em busca de verrugas e fotografados. Variáveis ​​físicas (por exemplo, pigmentação da pele, olhos e cabelos) e danos causados ​​pelo sol (lentigos solares e sardas) também são observados.

Se disponível, as amostras de tecido são examinadas quanto ao nível de Clark, espessura de Breslow e frequência de mitoses. A pele perilesional de tumores é examinada por coloração p53.

Os participantes são acompanhados periodicamente para monitorar o desenvolvimento do câncer.

Revisado por pares e financiado ou endossado pela Cancer Research UK

ACRESCIMENTO PROJETADO: Um total de 5.000 participantes será acumulado para este estudo.