Tratamento farmacogenomicamente selecionado para tumores gástricos e da junção gastroesofágica (GEJ)

Os cânceres gástricos e da junção gastroesofágica (GEJ) são uma das principais causas de mortalidade por câncer. Apesar do desenvolvimento de novas quimioterapias, as taxas de resposta e a sobrevida média em pacientes com esses tumores permaneceram essencialmente estagnadas. Definir o hospedeiro e as características moleculares/biológicas do tumor para personalizar o tratamento pode levar a melhores resultados de sobrevida. Estudos retrospectivos identificaram marcadores genéticos que predizem o resultado do tratamento. No entanto, não houve estudos prospectivos em câncer gástrico e GEJ avaliando a utilidade clínica desses fatores genéticos. Nossa hipótese é que o tratamento com base genômica melhorará a taxa de resposta esperada em pacientes com câncer gástrico e GEJ. Propomos um ensaio clínico prospectivo multi-institucional de Fase II testando um polimorfismo germinativo no gene da timidilato sintase (TS), o número de repetições em tandem na região intensificadora de TS (TSER) como um marcador de seleção de tratamento. A variante polimórfica que confere três repetições em tandem (TSER*3) foi associada à resistência ao 5-FU devido à alta expressão de TS no tumor em comparação com a variante TSER*2 (duas repetições em tandem). O polimorfismo TSER*3 é comum (frequência alélica de 0,5-0,8). No estudo proposto, iremos genotipar prospectivamente pacientes com câncer gástrico e GEJ. Os pacientes que se espera serem sensíveis ao 5-FU (portadores de um alelo TSER*2) receberão um regime contendo 5-FU (5-FU, leucovorina, oxaliplatina). Pacientes que se espera serem resistentes ao 5-FU (homozigotos para TSER*3) não serão incluídos no estudo. Ao concluir este estudo, determinaremos se a seleção do tratamento com base no status do polimorfismo TSER da linha germinativa melhora a taxa de resposta em pacientes com tumores metastáticos gástricos e GEJ. Estudos correlativos adicionais são propostos para identificar fatores de confusão que podem alterar os resultados esperados dessa abordagem de tratamento.