Estudo de Burosumabe (KRN23) em Adultos com Osteomalácia Induzida por Tumor (TIO) ou Síndrome do Nevo Epidérmico (ENS)

Experimental: Burosumabe

Os participantes receberam burosumabe na dose inicial de 0,3 mg/kg administrado por via subcutânea (SC) a cada 4 semanas (Q4W). As doses podem ter sido tituladas até um máximo de 2,0 mg/kg a cada 2 semanas (Q2W), a fim de atingir os níveis máximos de fósforo sérico em jejum dentro da faixa-alvo de 2,5 a 4,0 mg/dL.

Biológico: Burosumabe

Solução para injeção subcutânea

Outros nomes:

• KRN23
• UX023
• Crysvita®

Porcentagem de participantes que atingiram níveis médios de fósforo sérico acima de 2,5 mg/dL no ponto médio dos intervalos de dose entre a linha de base e a semana 24

A porcentagem de participantes que atingiram níveis médios de fósforo sérico acima do limite inferior do normal (LLN; 2,5 mg/dL [0,81 mmol/L]) no ponto médio do intervalo de dose (2 semanas após a dosagem), conforme a média dos ciclos de dosagem entre a linha de base e a semana 24 (ou seja, a média dos níveis séricos de fósforo nas semanas 2, 6, 10, 14 e 22).

Alteração da linha de base até a semana 48 na espessura osteóide

A histomorfometria das biópsias ósseas trans-ilíacas foi avaliada por um leitor central cego.

A espessura osteóide é a espessura média das costuras osteóides.

Alteração da linha de base até a semana 48 na superfície osteóide/superfície óssea (OS/BS)

A histomorfometria das biópsias ósseas trans-ilíacas foi avaliada por um leitor central cego.

A superfície osteóide/superfície óssea é expressa como a porcentagem da superfície óssea coberta por osteóide.

Alteração da linha de base até a semana 48 no volume osteóide/volume ósseo (OV/BV)

A histomorfometria das biópsias ósseas trans-ilíacas foi avaliada por um leitor central cego. O volume osteóide/volume ósseo é expresso como a porcentagem de um determinado volume de tecido ósseo que consiste em osso não mineralizado (osteóide).

Mudança da linha de base para a semana 48 no tempo de atraso da mineralização (MLt)

O tempo de retardo de mineralização é um parâmetro de modelagem dinâmica que representa o intervalo de tempo médio entre a formação do osteóide e sua subsequente mineralização, que pode ser medido por histomorfometria com dupla marcação de tetraciclina.

O Mlt foi calculado dividindo a largura do osteóide pela taxa de aposição de mineralização (MAR; a taxa média na qual o novo mineral ósseo está sendo adicionado em qualquer superfície em formação ativa).

Se o Mlt não puder ser calculado diretamente devido à baixa absorção de tetraciclina, o Mlt foi imputado de acordo com o seguinte:

Mlt = O.Th/(MAR*MS/OS), onde O.Th = espessura osteóide, MAR é imputado como 0,3 μm/dia, MS/OS=superfície mineralizante/superfície osteóide, cada um medido na mesma visita.

Porcentagem de participantes que atingiram níveis médios de fósforo sérico acima de 2,5 mg/dL no final dos intervalos de dose entre a linha de base e a semana 24

A porcentagem de participantes que atingiram níveis médios de fósforo sérico acima do limite inferior do normal (2,5 mg/dL [0,81 mmol/L]) no final do intervalo de dose (4 semanas após a dose, antes da próxima dose), conforme a média ao longo dos ciclos de dose entre a linha de base e a semana 24 (ou seja, a média dos níveis séricos de fósforo nas semanas 4, 8, 12, 16, 20 e 24).

Alteração média desde a linha de base nos níveis de fósforo sérico no ponto médio do intervalo de dose, conforme a média dos ciclos de dose entre a linha de base e a semana 24

Alteração média desde a linha de base até o ponto médio do intervalo de dose (2 semanas após a administração) calculada em média entre os ciclos de dose entre a linha de base e a semana 24 (ou seja, a média dos níveis séricos de fósforo nas semanas 2, 6, 10, 14 e 22).

Alteração percentual desde a linha de base nos níveis de fósforo sérico no ponto médio do intervalo de dose, conforme a média dos ciclos de dose entre a linha de base e a semana 24

Variação percentual média da linha de base até o ponto médio do intervalo de dose (2 semanas após a administração) calculada em média entre os ciclos de dose entre a linha de base e a semana 24 (ou seja, a média dos níveis séricos de fósforo nas semanas 2, 6, 10, 14 e 22).

Alteração média da linha de base nos níveis de fósforo sérico no final do ciclo de dosagem, conforme a média dos ciclos de dosagem entre a linha de base e a semana 24

Alteração média da linha de base no final do intervalo de dose (4 semanas após a dose, antes da próxima dose) calculada em média entre os ciclos de dose entre a linha de base e a semana 24 (ou seja, a média dos níveis séricos de fósforo nas semanas 4, 8, 12, 16 , 20 e 24).

Alteração média percentual desde a linha de base nos níveis séricos de fósforo no final do ciclo de dosagem, conforme a média dos ciclos de dosagem entre a linha de base e a semana 24

Variação percentual média da linha de base no final do intervalo de dose (4 semanas após a dose, antes da próxima dose) média entre os ciclos de dose entre a linha de base e a semana 24 (ou seja, a média dos níveis séricos de fósforo nas semanas 4, 8, 12, 16, 20 e 24).

Área ajustada pelo tempo sob a curva (AUC) dos níveis séricos de fósforo entre a linha de base e a semana 24

O nível de fósforo sérico versus tempo AUC foi calculado usando a regra trapezoidal. A AUC ajustada ao tempo foi calculada dividindo a AUC pela duração do tempo incluída no cálculo da AUC.

Alteração da linha de base ao longo do tempo na concentração sérica de 1,25-di-hidroxivitamina D (1,25(OH)2D)

As médias dos mínimos quadrados (LS) e os erros padrão (SE) foram estimados a partir de um modelo de equação de estimativa generalizada (GEE) que inclui a mudança da linha de base como a variável dependente, o tempo como a variável categórica e ajustado para a linha de base 1,25(OH)2D , com estrutura de covariância de simetria composta.

Alteração da linha de base ao longo do tempo na concentração total do fator de crescimento de fibroblastos 23 (FGF23) no soro

O FGF23 total incluiu FGF23 livre e FGF23 ligado ao burosumabe. As médias dos mínimos quadrados e os erros padrão foram estimados a partir de um modelo de equação de estimativa generalizada (GEE) que inclui a mudança da linha de base como variável dependente, tempo como variável categórica e ajustado para FGF23 total da linha de base, com estrutura de covariância de simetria composta.

Alteração da linha de base ao longo do tempo na concentração de fator de crescimento de fibroblastos 23 (FGF23) sérico livre

As médias dos mínimos quadrados e os erros padrão foram estimados a partir de um modelo de equação de estimativa generalizada (GEE) que inclui a mudança da linha de base como variável dependente, tempo como variável categórica e ajustado para FGF23 livre da linha de base, com estrutura de covariância de simetria composta.

Alteração da linha de base ao longo do tempo no fósforo urinário de 24 horas

As médias dos mínimos quadrados e os erros padrão foram estimados a partir de um modelo de equação de estimativa generalizada (GEE) que inclui a alteração da linha de base como variável dependente, o tempo como variável categórica e ajustado para o fósforo urinário de 24 horas da linha de base, com estrutura de covariância de simetria composta.

Alteração da linha de base ao longo do tempo na reabsorção tubular de fosfato (TRP)

A reabsorção tubular de fosfato (TRP) é a fração do fósforo filtrado que é reabsorvida pelos túbulos renais.

As médias dos mínimos quadrados e os erros padrão foram estimados a partir de um modelo de equação de estimativa generalizada (GEE) que inclui a mudança da linha de base como a variável dependente, o tempo como a variável categórica e ajustado para TRP da linha de base, com estrutura de covariância de simetria composta.

Alteração da linha de base ao longo do tempo na proporção da taxa máxima de reabsorção de fosfato tubular renal para a taxa de filtração glomerular (TmP/GFR)

A TmP/GFR mede a reabsorção renal de fosfato (o principal mecanismo pelo qual o FGF23 regula a homeostase do fosfato) comparando a fração de absorção de fosfato em relação à taxa estimada de filtração glomerular.

As médias dos mínimos quadrados e os erros padrão foram estimados a partir de um modelo de equação de estimativa generalizada (GEE) que inclui a mudança da linha de base como a variável dependente, o tempo como a variável categórica e ajustado para a linha de base TmP/GFR, com estrutura de covariância de simetria composta.

Alteração da linha de base ao longo do tempo na excreção fracionada de fósforo (FEP)

FEP é a porcentagem de fósforo filtrado pelo rim que é excretado na urina, calculado como 100% * (fósforo urinário de 2 horas* creatinina sérica)/(creatinina urinária de 2 horas * fósforo sérico).

As médias dos mínimos quadrados e os erros padrão foram estimados a partir de um modelo de equação de estimativa generalizada (GEE) que inclui a mudança da linha de base como a variável dependente, o tempo como a variável categórica e ajustado para o FEP da linha de base, com estrutura de covariância de simetria composta.

Alteração da linha de base ao longo do tempo na fosfatase alcalina sérica (ALP)

As médias dos mínimos quadrados e os erros padrão foram estimados a partir de um modelo de equação de estimativa generalizada (GEE) que inclui a mudança da linha de base como variável dependente, o tempo como variável categórica e ajustado para ALP da linha de base, com estrutura de covariância de simetria composta.

Alteração da linha de base ao longo do tempo na fosfatase alcalina específica do osso (BALP)

As médias dos mínimos quadrados e os erros padrão foram estimados a partir de um modelo de equação de estimativa generalizada (GEE) que inclui a mudança da linha de base como a variável dependente, o tempo como a variável categórica e ajustado para a linha de base BALP, com estrutura de covariância de simetria composta.

Alteração percentual da linha de base ao longo do tempo no BALP

As médias dos mínimos quadrados e os erros padrão foram estimados a partir de um modelo de equação de estimativa generalizada (GEE) que inclui a mudança da linha de base como a variável dependente, o tempo como a variável categórica e ajustado para a linha de base BALP, com estrutura de covariância de simetria composta.

Alteração da linha de base ao longo do tempo no telopeptídeo reticulado carboxi terminal do colágeno tipo 1 (CTx)

As médias dos mínimos quadrados e os erros padrão foram estimados a partir de um modelo de equação de estimativa generalizada (GEE) que inclui a mudança da linha de base como a variável dependente, o tempo como a variável categórica e ajustado para a linha de base CTx, com estrutura de covariância de simetria composta.

Alteração percentual da linha de base ao longo do tempo em CTx

As médias dos mínimos quadrados e os erros padrão foram estimados a partir de um modelo de equação de estimativa generalizada (GEE) que inclui a mudança da linha de base como a variável dependente, o tempo como a variável categórica e ajustado para a linha de base CTx, com estrutura de covariância de simetria composta.

Alteração da linha de base ao longo do tempo no pró-peptídeo N de procolágeno tipo 1 (P1NP)

As médias dos mínimos quadrados e os erros padrão foram estimados a partir de um modelo de equação de estimativa generalizada (GEE) que inclui a mudança da linha de base como variável dependente, o tempo como variável categórica e ajustado para a linha de base P1NP, com estrutura de covariância de simetria composta.

Alteração percentual da linha de base ao longo do tempo em P1NP

As médias dos mínimos quadrados e os erros padrão foram estimados a partir de um modelo de equação de estimativa generalizada (GEE) que inclui a mudança da linha de base como variável dependente, o tempo como variável categórica e ajustado para a linha de base P1NP, com estrutura de covariância de simetria composta.

Alteração da linha de base ao longo do tempo na osteocalcina

As médias dos mínimos quadrados e os erros padrão foram estimados a partir de um modelo de equação de estimativa generalizada (GEE) que inclui a alteração da linha de base como a variável dependente, o tempo como a variável categórica e ajustado para osteocalcina da linha de base, com estrutura de covariância de simetria composta.

Alteração percentual da linha de base ao longo do tempo na osteocalcina

As médias dos mínimos quadrados e os erros padrão foram estimados a partir de um modelo de equação de estimativa generalizada (GEE) que inclui a alteração da linha de base como a variável dependente, o tempo como a variável categórica e ajustado para osteocalcina da linha de base, com estrutura de covariância de simetria composta.

Mudança da linha de base ao longo do tempo em medições de cotovelo de dinamometria portátil (HHD)

Para avaliar a força muscular, foi realizada dinamometria manual com técnica padronizada. A força bilateral (definida como a média dos escores esquerdo e direito, medida em quilogramas) dos flexores e extensores do cotovelo foi medida pela contração isométrica voluntária máxima contra um dinamômetro.

As médias dos mínimos quadrados e os erros padrão foram estimados a partir de um modelo de equação de estimativa generalizada (GEE) que inclui a mudança da linha de base como variável dependente, o tempo como variável categórica e ajustado para medições de força da linha de base, com estrutura de covariância de simetria composta.

Alteração da linha de base ao longo do tempo nas medições do joelho por dinamometria manual (HHD)

Para avaliar a força muscular, foi realizada dinamometria manual com técnica padronizada. A força bilateral (definida como a média dos escores esquerdo e direito, medida em quilogramas) dos flexores e extensores do joelho foi medida pela contração isométrica voluntária máxima contra um dinamômetro.

As médias dos mínimos quadrados e os erros padrão foram estimados a partir de um modelo de equação de estimativa generalizada (GEE) que inclui a mudança da linha de base como variável dependente, o tempo como variável categórica e ajustado para medições de força da linha de base, com estrutura de covariância de simetria composta.

Alteração da linha de base ao longo do tempo no teste de sentar para levantar (STS)

O teste STS mede a força e a mobilidade dos membros inferiores à medida que um participante se move repetidamente de uma posição sentada para em pé. Este estudo utilizou um teste STS modificado que permitiu aos participantes usar os braços da cadeira para ajudá-los a ficar de pé e sentar, se necessário. O número de repetições sentar-levantar realizadas em um período de 30 segundos foi registrado.

As médias dos mínimos quadrados e os erros padrão foram estimados a partir de um modelo de equação de estimativa generalizada (GEE) que inclui a mudança da linha de base como variável dependente, o tempo como variável categórica e ajustado para medição da linha de base, com estrutura de covariância de simetria composta.

Mudança da linha de base ao longo do tempo no teste de levantamento de braço ponderado (WAL)

O teste Weighted arm lift (WAL) avalia a força da extremidade superior, a mobilidade e a capacidade de alcance. O teste foi aplicado bilateralmente para determinar o número de vezes que o participante poderia levantar um peso de 1 kg acima da cabeça em um período de 30 segundos. O número de repetições completadas com cada braço foi registrado.

As médias dos mínimos quadrados e os erros padrão foram estimados a partir de um modelo de equação de estimativa generalizada (GEE) que inclui a mudança da linha de base como variável dependente, o tempo como variável categórica e ajustado para medidas de WAL da linha de base, com estrutura de covariância de simetria composta.

Mudança da linha de base ao longo do tempo no teste de caminhada de seis minutos (6MWT)

O 6MWT é uma medida de mobilidade comumente usada e foi conduzida de acordo com os princípios gerais estabelecidos nas diretrizes da American Thoracic Society (ATS 2002). Os participantes foram instruídos a caminhar o comprimento de um curso pré-medido por 6 minutos consecutivos (dispositivos auxiliares podem ser usados). A distância total percorrida ao final de 6 minutos foi registrada em metros.

As médias dos mínimos quadrados e os erros padrão foram estimados a partir de um modelo de equação de estimativa generalizada (GEE) que inclui a alteração da linha de base como a variável dependente, o tempo como a variável categórica e ajustado para a medição do TC6M da linha de base, com estrutura de covariância de simetria composta.

Alteração da linha de base ao longo do tempo no inventário breve de dor (BPI) Pior pontuação de dor

O Brief Pain Inventory (BPI) é um questionário auto-relatado, específico para dor, com um período de recordação de 24 horas. A pior dor é definida como a resposta à Questão 3, na qual os participantes classificaram sua pior dor nas últimas 24 horas em uma escala de 0 (sem dor) a 10 (a pior dor que você pode imaginar).

Uma alteração negativa da pontuação da linha de base indica melhora.

As médias dos mínimos quadrados e os erros padrão foram estimados a partir de um modelo de equação de estimativa generalizada (GEE) que inclui a alteração da linha de base como variável dependente, o tempo como variável categórica e ajustado para medição de BPI da linha de base, com estrutura de covariância de simetria composta.

Alteração da linha de base ao longo do tempo no inventário breve de dor (BPI) Pontuação de gravidade da dor

O Brief Pain Inventory (BPI) é um questionário auto-relatado, específico para dor, com um período de recordação de 24 horas.

A intensidade da dor é definida como a média de 4 perguntas (Perguntas 3 a 6) avaliando a pior dor, menos dor, dor média e dor agora, classificada em uma escala de 0 (sem dor) a 10 (a pior dor possível Imagine). A dor leve é ​​definida como uma pontuação de 1 a 4, a dor moderada é definida como uma pontuação de 5 a 6 e a dor intensa é definida como uma pontuação de 7 a 10. Uma alteração negativa da pontuação da linha de base indica melhora.

As médias dos mínimos quadrados e os erros padrão foram estimados a partir de um modelo de equação de estimativa generalizada (GEE) que inclui a alteração da linha de base como variável dependente, o tempo como variável categórica e ajustado para medição de BPI da linha de base, com estrutura de covariância de simetria composta.

Alteração da linha de base ao longo do tempo no inventário breve de dor (BPI) na pontuação de interferência da dor

O Brief Pain Inventory (BPI) é um questionário auto-relatado, específico para dor, com um período de recordação de 24 horas.

A interferência da dor é definida como a média de 7 questões (9A a 9G) sobre a extensão em que a dor interfere nas atividades diárias, incluindo atividade geral, humor, capacidade de caminhar, trabalho normal, relações com outras pessoas, sono e prazer da vida em nas últimas 24 horas, pontuado em uma escala de 0 (não interfere) a 10 (interfere totalmente).

Uma alteração negativa da pontuação da linha de base indica melhora. As médias dos mínimos quadrados e os erros padrão foram estimados a partir de um modelo de equação de estimativa generalizada (GEE) que inclui a alteração da linha de base como variável dependente, o tempo como variável categórica e ajustado para medição de BPI da linha de base, com estrutura de covariância de simetria composta.

Alteração da linha de base ao longo do tempo no inventário breve de fadiga (BFI) Pior pontuação de fadiga

O Brief Fatigue Inventory (BFI) é um questionário autorreferido composto por 9 itens relacionados à fadiga, classificados em uma escala numérica de 0 a 10, com um período de recordação de 24 horas.

Pior fadiga é definida como a resposta à Questão 3, na qual os participantes avaliaram sua pior fadiga nas últimas 24 horas em uma escala de 0 (sem fadiga) a 10 (tão ruim quanto você pode imaginar).

Uma alteração negativa da pontuação da linha de base indica melhora. As médias dos mínimos quadrados e os erros padrão foram estimados a partir de um modelo de equação de estimativa generalizada (GEE) que inclui a mudança da linha de base como variável dependente, o tempo como variável categórica e ajustado para a medição do BFI da linha de base, com estrutura de covariância de simetria composta.

Mudança da linha de base ao longo do tempo no Breve Inventário de Fadiga (BFI) Pontuação de Gravidade da Fadiga

O Brief Fatigue Inventory (BFI) é um questionário autorreferido composto por 9 itens relacionados à fadiga, classificados em uma escala numérica de 0 a 10, com um período de recordação de 24 horas.

A gravidade da fadiga é definida como a média de 3 perguntas (Perguntas 1 a 3) avaliando a fadiga agora, o nível usual de fadiga e a pior fadiga, classificada em uma escala de 0 (sem fadiga) a 10 (tão ruim quanto você pode imaginar) .

Uma alteração negativa da pontuação da linha de base indica melhora.

As médias dos mínimos quadrados e os erros padrão foram estimados a partir de um modelo de equação de estimativa generalizada (GEE) que inclui a mudança da linha de base como variável dependente, o tempo como variável categórica e ajustado para a medição do BFI da linha de base, com estrutura de covariância de simetria composta.

Alteração da linha de base ao longo do tempo no Breve Inventário de Fadiga (BFI) Pontuação de Interferência de Fadiga

O Brief Fatigue Inventory (BFI) é um questionário autorreferido composto por 9 itens relacionados à fadiga, classificados em uma escala numérica de 0 a 10, com um período de recordação de 24 horas.

A pontuação de interferência da fadiga é definida como a média de 6 questões (Questões 4A a 4F) sobre a extensão em que a fadiga interfere nas atividades diárias, incluindo atividade geral, humor, capacidade de caminhar, trabalho, relações com outras pessoas e prazer da vida no últimas 24 horas, pontuado em uma escala de 0 (não interfere) a 10 (interfere totalmente).

Uma alteração negativa da pontuação da linha de base indica melhora. As médias dos mínimos quadrados e os erros padrão foram estimados a partir de um modelo de equação de estimativa generalizada (GEE) que inclui a mudança da linha de base como variável dependente, o tempo como variável categórica e ajustado para a medição do BFI da linha de base, com estrutura de covariância de simetria composta.

Alteração da linha de base ao longo do tempo no Breve Inventário de Fadiga (BFI) Pontuação Global de Fadiga

O Brief Fatigue Inventory (BFI) é um questionário autorreferido composto por 9 itens relacionados à fadiga, classificados em uma escala numérica de 0 a 10, com um período de recordação de 24 horas. As primeiras 3 perguntas medem a gravidade da fadiga e as próximas 6 perguntas avaliam o impacto da fadiga nas atividades diárias.

O escore global de fadiga é definido como a média de todas as 9 questões do BFI, incluindo gravidade e interferência, e varia de 0 a 10, em que pontuações mais altas correspondem a maiores níveis de fadiga.

Uma alteração negativa da pontuação da linha de base indica melhora. As médias dos mínimos quadrados e os erros padrão foram estimados a partir de um modelo de equação de estimativa generalizada (GEE) que inclui a mudança da linha de base como variável dependente, o tempo como variável categórica e ajustado para a medição do BFI da linha de base, com estrutura de covariância de simetria composta.

Alteração da linha de base ao longo do tempo em uma pesquisa de saúde de formulário curto de 36 itens (SF-36) Pontuação resumida do componente físico

O SF-36 v2 é um questionário autoaplicável que mede o impacto da doença na qualidade de vida geral durante as últimas 4 semanas. O SF-36 é composto por 36 questões em oito domínios (função física, dor, saúde geral e mental, vitalidade, função social, saúde física e emocional).

A pontuação resumida do componente físico (PCS) é uma combinação ponderada das 8 subescalas com ponderação positiva para funcionamento físico, desempenho físico, dor corporal e saúde geral. O PCS foi calculado usando pontuação baseada em norma, de modo que 50 é a pontuação média e o desvio padrão é igual a 10. Pontuações mais altas estão associadas a melhor funcionamento/qualidade de vida; uma mudança positiva da pontuação da linha de base indica uma melhoria.

As médias de LS e SEs foram estimadas a partir de um modelo GEE que inclui a mudança da linha de base como a variável dependente, o tempo como a variável categórica e ajustado para a linha de base SF-36, com estrutura de covariância de simetria composta

Mudança da linha de base ao longo do tempo em 36 itens da Pesquisa de Saúde de Formulário Resumido (SF-36) Pontuação do Domínio de Funcionamento Físico

O SF-36 v2 é um questionário autoaplicável que mede o impacto da doença na qualidade de vida geral durante as últimas 4 semanas. O SF-36 é composto por 36 questões em oito domínios (função física, dor, saúde geral e mental, vitalidade, função social, saúde física e emocional).

O domínio capacidade funcional (FP) inclui 10 questões que avaliam as limitações nas atividades físicas por problemas de saúde. A pontuação do domínio FP foi calculada usando pontuação baseada em norma, de modo que 50 é a pontuação média e o desvio padrão é igual a 10. Pontuações mais altas estão associadas a melhor funcionamento/qualidade de vida; uma mudança positiva da pontuação da linha de base indica uma melhoria.

As médias de LS e SEs foram estimadas a partir de um modelo GEE que inclui a mudança da linha de base como variável dependente, o tempo como variável categórica e ajustado para a linha de base SF-36, com estrutura de covariância de simetria composta.

Mudança da linha de base ao longo do tempo em 36 itens da Pesquisa de Saúde de Formulário Resumido (SF-36) Função do Domínio Físico

O SF-36 v2 é um questionário autoaplicável que mede o impacto da doença na qualidade de vida geral durante as últimas 4 semanas. O SF-36 é composto por 36 questões em oito domínios (função física, dor, saúde geral e mental, vitalidade, função social, saúde física e emocional).

O domínio do papel físico (RP) inclui 4 questões que avaliam as limitações nas atividades habituais do papel devido a problemas de saúde física. A pontuação do domínio RP foi calculada usando pontuação baseada em norma, de modo que 50 é a pontuação média e o desvio padrão é igual a 10. Pontuações mais altas estão associadas a melhor funcionamento/qualidade de vida; uma mudança positiva da pontuação da linha de base indica uma melhoria.

As médias de LS e SEs foram estimadas a partir de um modelo GEE que inclui a mudança da linha de base como variável dependente, o tempo como variável categórica e ajustado para a linha de base SF-36, com estrutura de covariância de simetria composta.

Mudança da linha de base ao longo do tempo em uma pesquisa de saúde de formulário curto de 36 itens (SF-36) Pontuação do domínio da dor corporal

O SF-36 v2 é um questionário autoaplicável que mede o impacto da doença na qualidade de vida geral durante as últimas 4 semanas. O SF-36 é composto por 36 questões em oito domínios (função física, dor, saúde geral e mental, vitalidade, função social, saúde física e emocional).

O domínio dor corporal (PA) inclui 2 questões que avaliam o nível de dor e o impacto da dor no trabalho normal. A pontuação do domínio BP foi calculada usando pontuação baseada em norma, de modo que 50 é a pontuação média e o desvio padrão é igual a 10. Pontuações mais altas estão associadas a melhor funcionamento/qualidade de vida; uma mudança positiva da pontuação da linha de base indica uma melhoria.

As médias de LS e SEs foram estimadas a partir de um modelo GEE que inclui a mudança da linha de base como variável dependente, o tempo como variável categórica e ajustado para a linha de base SF-36, com estrutura de covariância de simetria composta.

Mudança da linha de base ao longo do tempo em uma pesquisa de saúde de formulário curto de 36 itens (SF-36) Pontuação geral do domínio de percepções de saúde

O SF-36 v2 é um questionário autoaplicável que mede o impacto da doença na qualidade de vida geral durante as últimas 4 semanas. O SF-36 é composto por 36 questões em oito domínios (função física, dor, saúde geral e mental, vitalidade, função social, saúde física e emocional).

O domínio de percepções gerais de saúde (GH) inclui 5 questões que avaliam a percepção dos participantes sobre sua própria saúde geral. A pontuação do domínio GH foi calculada usando pontuação baseada em norma, de modo que 50 é a pontuação média e o desvio padrão é igual a 10. Pontuações mais altas estão associadas a melhor funcionamento/qualidade de vida; uma mudança positiva da pontuação da linha de base indica uma melhoria.

As médias de LS e SEs foram estimadas a partir de um modelo GEE que inclui a mudança da linha de base como variável dependente, o tempo como variável categórica e ajustado para a linha de base SF-36, com estrutura de covariância de simetria composta.

Alteração da linha de base ao longo do tempo em questionário de saúde de formulário curto de 36 itens (SF-36) Pontuação resumida do componente mental

O SF-36 v2 é um questionário autoaplicável que mede o impacto da doença na qualidade de vida geral durante as últimas 4 semanas. O SF-36 é composto por 36 questões em oito domínios (função física, dor, saúde geral e mental, vitalidade, função social, saúde física e emocional).

A pontuação resumida do componente mental (MCS) é uma combinação ponderada das 8 subescalas com ponderação positiva para vitalidade, função social, limitações de função devido a problemas emocionais e saúde mental. O MCS foi calculado usando pontuação baseada em norma, de modo que 50 é a pontuação média e o desvio padrão é igual a 10. Pontuações mais altas estão associadas a melhor funcionamento/qualidade de vida; uma mudança positiva da linha de base indica uma melhoria.

As médias de LS e SEs foram estimadas a partir de um modelo GEE que inclui a mudança da linha de base como variável dependente, o tempo como variável categórica e ajustado para a linha de base SF-36, com estrutura de covariância de simetria composta.

Mudança da linha de base ao longo do tempo em 36 itens de questionário de saúde de formulário curto (SF-36) Pontuação de domínio de vitalidade

O SF-36 v2 é um questionário autoaplicável que mede o impacto da doença na qualidade de vida geral durante as últimas 4 semanas. O SF-36 é composto por 36 questões em oito domínios (função física, dor, saúde geral e mental, vitalidade, função social, saúde física e emocional).

O domínio vitalidade (VT) inclui 4 questões que avaliam os níveis de energia e fadiga. A pontuação do domínio VT foi calculada usando pontuação baseada em norma, de modo que 50 é a pontuação média e o desvio padrão é igual a 10. Pontuações mais altas estão associadas a melhor funcionamento/qualidade de vida; uma mudança positiva da pontuação da linha de base indica uma melhoria.

As médias de LS e SEs foram estimadas a partir de um modelo GEE que inclui a mudança da linha de base como variável dependente, o tempo como variável categórica e ajustado para a linha de base SF-36, com estrutura de covariância de simetria composta.

Mudança da linha de base ao longo do tempo em uma pesquisa de saúde de formulário curto de 36 itens (SF-36) Pontuação do domínio de funcionamento social

O SF-36 v2 é um questionário autoaplicável que mede o impacto da doença na qualidade de vida geral durante as últimas 4 semanas. O SF-36 é composto por 36 questões em oito domínios (função física, dor, saúde geral e mental, vitalidade, função social, saúde física e emocional).

O domínio funcionamento social (SF) inclui 2 questões que avaliam limitações nas atividades sociais devido à saúde física ou problemas emocionais. A pontuação do domínio SF foi calculada usando pontuação baseada em norma, de modo que 50 é a pontuação média e o desvio padrão é igual a 10. Pontuações mais altas estão associadas a melhor funcionamento/qualidade de vida; uma mudança positiva da pontuação da linha de base indica uma melhoria.

As médias de LS e SEs foram estimadas a partir de um modelo GEE que inclui a mudança da linha de base como variável dependente, o tempo como variável categórica e ajustado para a linha de base SF-36, com estrutura de covariância de simetria composta.

Mudança da linha de base ao longo do tempo em questionário de saúde de formulário curto de 36 itens (SF-36) Pontuação de domínio emocional

O SF-36 v2 é um questionário autoaplicável que mede o impacto da doença na qualidade de vida geral durante as últimas 4 semanas. O SF-36 é composto por 36 questões em oito domínios (função física, dor, saúde geral e mental, vitalidade, função social, saúde física e emocional).

O domínio do papel emocional (RE) inclui 3 questões que avaliam as limitações nas atividades habituais do papel devido a problemas emocionais. A pontuação do domínio RE foi calculada usando pontuação baseada em norma, de modo que 50 é a pontuação média e o desvio padrão é igual a 10. Pontuações mais altas estão associadas a melhor funcionamento/qualidade de vida; uma mudança positiva da pontuação da linha de base indica uma melhoria.

As médias de LS e SEs foram estimadas a partir de um modelo GEE que inclui a mudança da linha de base como variável dependente, o tempo como variável categórica e ajustado para a linha de base SF-36, com estrutura de covariância de simetria composta.

Mudança da linha de base ao longo do tempo em uma pesquisa de saúde de formulário curto de 36 itens (SF-36) Pontuação do domínio de saúde mental

O SF-36 v2 é um questionário autoaplicável que mede o impacto da doença na qualidade de vida geral durante as últimas 4 semanas. O SF-36 é composto por 36 questões em oito domínios (função física, dor, saúde geral e mental, vitalidade, função social, saúde física e emocional).

O domínio saúde mental (SM) inclui 5 questões que avaliam a saúde mental geral (sofrimento psicológico e bem-estar). A pontuação do domínio HM foi calculada usando pontuação baseada em norma, de modo que 50 é a pontuação média e o desvio padrão é igual a 10. Pontuações mais altas estão associadas a melhor funcionamento/qualidade de vida; uma mudança positiva da pontuação da linha de base indica uma melhoria.

As médias de LS e SEs foram estimadas a partir de um modelo GEE que inclui a mudança da linha de base como variável dependente, o tempo como variável categórica e ajustado para a linha de base SF-36, com estrutura de covariância de simetria composta.

Número de participantes com eventos adversos (EAs), EAs emergentes do tratamento (TEAEs), TEAEs graves e TEAEs que levaram à descontinuação

Um evento adverso (EA) foi definido como qualquer ocorrência médica desfavorável associada ao uso de um medicamento, considerado ou não relacionado ao medicamento. Um EA grave foi definido como um EA que em qualquer dose, na visão do Investigador ou do Patrocinador, resulta em qualquer um dos seguintes desfechos: morte, EA com risco de vida, internação hospitalar ou prolongamento de hospitalização existente, persistente ou significativo incapacidade ou deficiência, uma anomalia congênita/defeito de nascimento ou outros eventos médicos importantes (de acordo com o investigador). Um EA foi considerado um TEAE se ocorreu durante ou após a primeira dose e não estava presente antes da primeira dose, ou estava presente antes da primeira dose, mas aumentou em gravidade durante o estudo. Os eventos foram classificados de acordo com o National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) versão 4.0: grau 1 (leve), grau 2 (moderado), grau 3 (grave), grau 4 (com risco de vida), grau 5 (morte).

Número de participantes com anticorpos antiburosumabe