Studie zu Burosumab (KRN23) bei Erwachsenen mit tumorinduzierter Osteomalazie (TIO) oder epidermalem Naevus-Syndrom (ENS)

Experimental: Burosumab

Die Teilnehmer erhielten alle 4 Wochen (Q4W) Burosumab in einer Anfangsdosis von 0,3 mg/kg subkutan (s.c.) verabreicht. Die Dosen wurden möglicherweise alle 2 Wochen (Q2W) auf bis zu maximal 2,0 mg/kg titriert, um nüchternen Spitzenserumphosphatspiegel innerhalb des Zielbereichs von 2,5 bis 4,0 mg/dl zu erreichen.

Biologisch: Burosumab

Lösung zur subkutanen Injektion

Andere Namen:

• KRN23
• UX023
• Crysvita®

Prozentsatz der Teilnehmer, die in der Mitte der Dosisintervalle zwischen Baseline und Woche 24 mittlere Serum-Phosphorspiegel über 2,5 mg/dL erreichten

Der Prozentsatz der Teilnehmer, die in der Mitte des Dosierungsintervalls (2 Wochen nach der Dosierung) mittlere Serum-Phosphatspiegel über der unteren Normgrenze (LLN; 2,5 mg/dl [0,81 mmol/l]) erreichten, als Durchschnitt über die Dosierungszyklen zwischen Baseline und Woche 24 (d. h. der Durchschnitt der Serum-Phosphatspiegel in den Wochen 2, 6, 10, 14 und 22).

Veränderung der Osteoiddicke von der Baseline zu Woche 48

Die Histomorphometrie von Knochenbiopsien des transiliakalen Kamms wurde von einem verblindeten, zentralen Lesegerät bewertet.

Die Osteoiddicke ist die mittlere Dicke der Osteoidnähte.

Veränderung der Osteoidoberfläche/Knochenoberfläche (OS/BS) von Baseline zu Woche 48

Die Histomorphometrie von Knochenbiopsien des transiliakalen Kamms wurde von einem verblindeten, zentralen Lesegerät bewertet.

Osteoidoberfläche/Knochenoberfläche wird als Prozentsatz der mit Osteoid bedeckten Knochenoberfläche ausgedrückt.

Veränderung des Osteoidvolumens/Knochenvolumens (OV/BV) vom Ausgangswert bis Woche 48

Die Histomorphometrie von Knochenbiopsien des transiliakalen Kamms wurde von einem verblindeten, zentralen Lesegerät bewertet. Das Osteoidvolumen/Knochenvolumen wird als Prozentsatz eines gegebenen Volumens an Knochengewebe ausgedrückt, das aus nicht mineralisiertem Knochen (Osteoid) besteht.

Änderung der Mineralisierungs-Verzögerungszeit (MLt) von der Baseline zu Woche 48

Die Verzögerungszeit der Mineralisierung ist ein dynamischer Modellierungsparameter, der das mittlere Zeitintervall zwischen der Bildung von Osteoid und seiner anschließenden Mineralisierung darstellt, die unter Verwendung von Histomorphometrie mit doppelter Tetracyclin-Markierung gemessen werden kann.

Mlt wurde berechnet, indem die Osteoidbreite durch die mineralisierende Appositionsrate (MAR; die durchschnittliche Rate, mit der neues Knochenmineral auf jeder sich aktiv bildenden Oberfläche hinzugefügt wird) dividiert wurde.

Wenn Mlt aufgrund der geringen Tetracyclinaufnahme nicht direkt berechnet werden konnte, wurde Mlt wie folgt imputiert:

Mlt = O.Th/(MAR*MS/OS), wobei O.Th = Osteoiddicke, MAR wird als 0,3 μm/Tag angenommen, MS/OS=mineralisierende Oberfläche/Osteoidoberfläche, jeweils bei derselben Untersuchung gemessen.

Prozentsatz der Teilnehmer, die am Ende der Dosisintervalle zwischen Baseline und Woche 24 mittlere Serum-Phosphorspiegel über 2,5 mg/dL erreichten

Der Prozentsatz der Teilnehmer, die am Ende des Dosisintervalls (4 Wochen nach der Dosis, vor der nächsten Dosis) mittlere Serum-Phosphatspiegel über der unteren Normgrenze (2,5 mg/dl [0,81 mmol/l]) erreichten, als Durchschnitt über die Dosiszyklen zwischen Baseline und Woche 24 (d. h. der Durchschnitt der Serumphosphatspiegel in den Wochen 4, 8, 12, 16, 20 und 24).

Mittlere Veränderung der Serum-Phosphatspiegel gegenüber dem Ausgangswert in der Mitte des Dosisintervalls, gemittelt über die Dosiszyklen zwischen Ausgangswert und Woche 24

Mittlere Veränderung vom Ausgangswert bis zur Mitte des Dosisintervalls (2 Wochen nach der Dosierung), gemittelt über die Dosiszyklen zwischen Ausgangswert und Woche 24 (d. h. der Durchschnitt der Serum-Phosphatspiegel in den Wochen 2, 6, 10, 14 und 22).

Prozentuale Veränderung der Serumphosphatspiegel gegenüber dem Ausgangswert in der Mitte des Dosisintervalls, gemittelt über die Dosiszyklen zwischen Ausgangswert und Woche 24

Mittlere prozentuale Veränderung vom Ausgangswert bis zur Mitte des Dosisintervalls (2 Wochen nach der Dosierung), gemittelt über die Dosiszyklen zwischen Ausgangswert und Woche 24 (d. h. der Durchschnitt der Serum-Phosphatspiegel in den Wochen 2, 6, 10, 14 und 22).

Mittlere Veränderung der Serum-Phosphatspiegel gegenüber dem Ausgangswert am Ende des Dosierungszyklus, als Durchschnitt über die Dosiszyklen zwischen dem Ausgangswert und Woche 24

Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert am Ende des Dosisintervalls (4 Wochen nach der Dosis, vor der nächsten Dosis), gemittelt über die Dosiszyklen zwischen Ausgangswert und Woche 24 (d. h. der Durchschnitt der Serum-Phosphatspiegel in den Wochen 4, 8, 12, 16). , 20 und 24).

Prozentuale mittlere Änderung der Serum-Phosphatspiegel gegenüber dem Ausgangswert am Ende des Dosierungszyklus, als Durchschnitt über die Dosiszyklen zwischen dem Ausgangswert und Woche 24

Mittlere prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert am Ende des Dosisintervalls (4 Wochen nach der Dosis, vor der nächsten Dosis), gemittelt über die Dosiszyklen zwischen Ausgangswert und Woche 24 (d. h. der Durchschnitt der Serumphosphatspiegel in den Wochen 4, 8, 12, 16, 20 und 24).

Zeitbereinigte Fläche unter der Kurve (AUC) der Serumphosphatspiegel zwischen Baseline und Woche 24

Der Serum-Phosphatspiegel gegen die Zeit AUC wurde unter Verwendung der Trapezregel berechnet. Die zeitbereinigte AUC wurde berechnet, indem die AUC durch die in die AUC-Berechnung einbezogene Zeitdauer geteilt wurde.

Veränderung der 1,25-Dihydroxyvitamin D (1,25(OH)2D)-Serumkonzentration gegenüber dem Ausgangswert im Laufe der Zeit

Die Mittelwerte der kleinsten Quadrate (LS) und die Standardfehler (SE) wurden anhand eines verallgemeinerten Schätzgleichungsmodells (GEE) geschätzt, das die Änderung gegenüber dem Ausgangswert als abhängige Variable und die Zeit als kategoriale Variable enthält und für den Ausgangswert 1,25(OH)2D angepasst wurde , mit zusammengesetzter Symmetrie-Kovarianz-Struktur.

Veränderung der Gesamtkonzentration des Fibroblasten-Wachstumsfaktors 23 (FGF23) im Serum gegenüber dem Ausgangswert im Laufe der Zeit

Gesamt-FGF23 umfasste freies FGF23 und an Burosumab gebundenes FGF23. Kleinste-Quadrate-Mittelwerte und Standardfehler wurden aus einem GEE-Modell (Generalized Estimate Equation) geschätzt, das die Änderung gegenüber dem Ausgangswert als abhängige Variable, die Zeit als kategoriale Variable enthält und für den Ausgangswert Gesamt-FGF23 angepasst ist, mit zusammengesetzter Symmetrie-Kovarianzstruktur.

Veränderung der Konzentration des freien Serum-Fibroblasten-Wachstumsfaktors 23 (FGF23) gegenüber dem Ausgangswert im Laufe der Zeit

Kleinste-Quadrate-Mittelwerte und Standardfehler wurden aus einem verallgemeinerten Schätzungsgleichungsmodell (GEE) geschätzt, das die Änderung von der Grundlinie als abhängige Variable, die Zeit als kategoriale Variable enthält und für freies FGF23 der Grundlinie angepasst ist, mit zusammengesetzter Symmetrie-Kovarianzstruktur.

Veränderung des 24-Stunden-Phosphorspiegels gegenüber dem Ausgangswert im Laufe der Zeit

Kleinste-Quadrate-Mittelwerte und Standardfehler wurden aus einem GEE-Modell (Generalized Estimate Equation) geschätzt, das die Änderung gegenüber dem Ausgangswert als abhängige Variable, die Zeit als kategoriale Variable und bereinigt um den 24-Stunden-Phosphorgehalt im Urin des Ausgangswerts mit zusammengesetzter Symmetrie-Kovarianzstruktur enthält.

Zeitliche Veränderung der tubulären Reabsorption von Phosphat (TRP) gegenüber dem Ausgangswert

Die tubuläre Reabsorption von Phosphat (TRP) ist der Anteil des gefilterten Phosphors, der von den Nierentubuli reabsorbiert wird.

Kleinste-Quadrate-Mittelwerte und Standardfehler wurden aus einem GEE-Modell (Generalized Estimate Equation) geschätzt, das die Änderung von der Baseline als abhängige Variable, die Zeit als kategoriale Variable enthält und für Baseline TRP angepasst ist, mit zusammengesetzter Symmetrie-Kovarianzstruktur.

Änderung des Verhältnisses der maximalen renalen tubulären Phosphatreabsorptionsrate zur glomerulären Filtrationsrate (TmP/GFR) gegenüber dem Ausgangswert im Laufe der Zeit

TmP/GFR misst die renale Phosphat-Reabsorption (der primäre Mechanismus, durch den FGF23 die Phosphat-Homöostase reguliert) durch Vergleich der fraktionierten Absorption von Phosphat im Verhältnis zur geschätzten Rate der glomerulären Filtration.

Kleinste-Quadrate-Mittelwerte und Standardfehler wurden aus einem verallgemeinerten Schätzungsgleichungsmodell (GEE) geschätzt, das die Änderung von der Grundlinie als abhängige Variable, die Zeit als kategoriale Variable enthält und für die Grundlinie TmP/GFR angepasst ist, mit zusammengesetzter Symmetrie-Kovarianzstruktur.

Änderung der fraktionierten Phosphorausscheidung (FEP) gegenüber dem Ausgangswert im Laufe der Zeit

FEP ist der Prozentsatz des von der Niere gefilterten Phosphors, der in den Urin ausgeschieden wird, berechnet als 100 % * (2-Stunden-Urin-Phosphor*Serum-Kreatinin)/(2-Stunden-Urin-Kreatinin * Serum-Phosphor).

Kleinste-Quadrate-Mittelwerte und Standardfehler wurden aus einem GEE-Modell (Generalized Estimation Equation) geschätzt, das die Änderung von der Baseline als abhängige Variable, die Zeit als kategoriale Variable enthält und für Baseline-FEP angepasst ist, mit zusammengesetzter Symmetrie-Kovarianzstruktur.

Veränderung der alkalischen Phosphatase (ALP) gegenüber dem Ausgangswert im Laufe der Zeit

Kleinste-Quadrate-Mittelwerte und Standardfehler wurden aus einem GEE-Modell (Generalized Estimate Equation) geschätzt, das die Änderung von der Baseline als abhängige Variable, Zeit als kategoriale Variable enthält und für Baseline-ALP angepasst ist, mit zusammengesetzter Symmetrie-Kovarianzstruktur.

Veränderung der knochenspezifischen alkalischen Phosphatase (BALP) gegenüber dem Ausgangswert im Laufe der Zeit

Kleinste-Quadrate-Mittelwerte und Standardfehler wurden aus einem verallgemeinerten Schätzungsgleichungsmodell (GEE) geschätzt, das die Änderung von der Basislinie als abhängige Variable, die Zeit als kategoriale Variable enthält und für die Basislinien-BALP angepasst ist, mit zusammengesetzter Symmetrie-Kovarianzstruktur.

Prozentuale Veränderung von der Baseline im Laufe der Zeit in BALP

Kleinste-Quadrate-Mittelwerte und Standardfehler wurden aus einem verallgemeinerten Schätzungsgleichungsmodell (GEE) geschätzt, das die Änderung von der Basislinie als abhängige Variable, die Zeit als kategoriale Variable enthält und für die Basislinien-BALP angepasst ist, mit zusammengesetzter Symmetrie-Kovarianzstruktur.

Veränderung des carboxyterminal vernetzten Telopeptids von Typ-1-Kollagen (CTx) gegenüber dem Ausgangswert im Laufe der Zeit

Kleinste-Quadrate-Mittelwerte und Standardfehler wurden aus einem GEE-Modell (Generalized Estimate Equation) geschätzt, das die Änderung von der Baseline als abhängige Variable, die Zeit als kategoriale Variable und angepasst für Baseline CTx mit zusammengesetzter Symmetrie-Kovarianzstruktur enthält.

Prozentuale Veränderung vom Ausgangswert im Laufe der Zeit in CTx

Kleinste-Quadrate-Mittelwerte und Standardfehler wurden aus einem GEE-Modell (Generalized Estimate Equation) geschätzt, das die Änderung von der Baseline als abhängige Variable, die Zeit als kategoriale Variable und angepasst für Baseline CTx mit zusammengesetzter Symmetrie-Kovarianzstruktur enthält.

Änderung des Prokollagen-Typ-1-N-Propeptids (P1NP) gegenüber dem Ausgangswert im Laufe der Zeit

Kleinste-Quadrate-Mittelwerte und Standardfehler wurden aus einem GEE-Modell (Generalized Estimate Equation) geschätzt, das die Änderung von der Baseline als abhängige Variable, die Zeit als kategoriale Variable enthält und für Baseline P1NP angepasst ist, mit zusammengesetzter Symmetrie-Kovarianzstruktur.

Prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert im Laufe der Zeit in P1NP

Kleinste-Quadrate-Mittelwerte und Standardfehler wurden aus einem GEE-Modell (Generalized Estimate Equation) geschätzt, das die Änderung von der Baseline als abhängige Variable, die Zeit als kategoriale Variable enthält und für Baseline P1NP angepasst ist, mit zusammengesetzter Symmetrie-Kovarianzstruktur.

Änderung von Osteocalcin gegenüber dem Ausgangswert im Laufe der Zeit

Kleinste-Quadrate-Mittelwerte und Standardfehler wurden aus einem verallgemeinerten Schätzungsgleichungsmodell (GEE) geschätzt, das die Änderung von der Grundlinie als abhängige Variable, die Zeit als kategoriale Variable enthält und für die Grundlinie Osteocalcin angepasst ist, mit zusammengesetzter Symmetrie-Kovarianzstruktur.

Prozentuale Veränderung von Osteocalcin gegenüber dem Ausgangswert im Laufe der Zeit

Kleinste-Quadrate-Mittelwerte und Standardfehler wurden aus einem verallgemeinerten Schätzungsgleichungsmodell (GEE) geschätzt, das die Änderung von der Grundlinie als abhängige Variable, die Zeit als kategoriale Variable enthält und für die Grundlinie Osteocalcin angepasst ist, mit zusammengesetzter Symmetrie-Kovarianzstruktur.

Änderung der Basislinie im Laufe der Zeit bei Ellenbogenmessungen mit handgeführter Dynamometrie (HHD).

Zur Beurteilung der Muskelkraft wurde eine handgehaltene Dynamometrie unter Verwendung einer standardisierten Technik durchgeführt. Die bilaterale Kraft (definiert als Durchschnitt der linken und rechten Werte, gemessen in Kilogramm) der Ellbogenbeuger und -strecker wurde durch die maximale freiwillige isometrische Kontraktion gegen ein Dynamometer gemessen.

Kleinste-Quadrate-Mittelwerte und Standardfehler wurden aus einem verallgemeinerten Schätzungsgleichungsmodell (GEE) geschätzt, das die Änderung von der Grundlinie als abhängige Variable, die Zeit als kategoriale Variable enthält und für die Stärkemessungen der Grundlinie angepasst ist, mit zusammengesetzter Symmetrie-Kovarianzstruktur.

Veränderung von der Grundlinie im Laufe der Zeit bei handgehaltenen Dynamometrie (HHD)-Kniemessungen

Zur Beurteilung der Muskelkraft wurde eine handgehaltene Dynamometrie unter Verwendung einer standardisierten Technik durchgeführt. Die bilaterale Kraft (definiert als Durchschnitt der linken und rechten Werte, gemessen in Kilogramm) der Kniebeuger und -strecker wurde durch die maximale freiwillige isometrische Kontraktion gegen ein Dynamometer gemessen.

Kleinste-Quadrate-Mittelwerte und Standardfehler wurden aus einem verallgemeinerten Schätzungsgleichungsmodell (GEE) geschätzt, das die Änderung von der Grundlinie als abhängige Variable, die Zeit als kategoriale Variable enthält und für die Stärkemessungen der Grundlinie angepasst ist, mit zusammengesetzter Symmetrie-Kovarianzstruktur.

Änderung von der Grundlinie im Laufe der Zeit im Sit-to-Stand (STS)-Test

Der STS-Test misst die Kraft und Mobilität der unteren Extremitäten, wenn sich ein Teilnehmer wiederholt von einer sitzenden Position in eine stehende Position bewegt. Diese Studie verwendete einen modifizierten STS-Test, der es den Teilnehmern ermöglichte, die Armlehnen des Stuhls zu verwenden, um ihnen bei Bedarf beim Stehen und Sitzen zu helfen. Die Anzahl der Wiederholungen vom Sitzen zum Stehen, die in einem Zeitraum von 30 Sekunden durchgeführt wurden, wurde aufgezeichnet.

Kleinste-Quadrate-Mittelwerte und Standardfehler wurden aus einem verallgemeinerten Schätzungsgleichungsmodell (GEE) geschätzt, das die Änderung von der Grundlinie als abhängige Variable, Zeit als kategoriale Variable enthält und für die Grundlinienmessung angepasst ist, mit zusammengesetzter Symmetrie-Kovarianzstruktur.

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert im Laufe der Zeit im Test mit gewichteter Armhebung (WAL).

Der Weighted Arm Lift (WAL)-Test bewertet die Kraft, Mobilität und Reichweite der oberen Extremitäten. Der Test wurde bilateral durchgeführt, um zu bestimmen, wie oft der Teilnehmer ein 1-kg-Gewicht in einem Zeitraum von 30 Sekunden über den Kopf heben konnte. Die Anzahl der mit jedem Arm absolvierten Wiederholungen wurde aufgezeichnet.

Kleinste-Quadrate-Mittelwerte und Standardfehler wurden aus einem verallgemeinerten Schätzungsgleichungsmodell (GEE) geschätzt, das die Änderung von der Grundlinie als abhängige Variable, Zeit als kategoriale Variable enthält und für WAL-Messungen der Grundlinie mit zusammengesetzter Symmetrie-Kovarianzstruktur angepasst wurde.

Änderung gegenüber dem Ausgangswert im Laufe der Zeit im 6-Minuten-Gehtest (6MWT)

Der 6MWT ist ein allgemein verwendetes Maß für die Mobilität und wurde in Übereinstimmung mit den allgemeinen Prinzipien durchgeführt, die in den Richtlinien der American Thoracic Society (ATS 2002) festgelegt sind. Die Teilnehmer wurden angewiesen, die Länge eines vorab gemessenen Kurses für 6 aufeinanderfolgende Minuten zu gehen (Hilfsgeräte könnten verwendet werden). Die nach 6 Minuten zurückgelegte Gesamtstrecke wurde in Metern aufgezeichnet.

Kleinste-Quadrate-Mittelwerte und Standardfehler wurden aus einem GEE-Modell (Generalized Estimate Equation) geschätzt, das die Änderung gegenüber der Baseline als abhängige Variable und die Zeit als kategoriale Variable enthält und für die Baseline-6MWT-Messung angepasst ist, mit zusammengesetzter Symmetrie-Kovarianzstruktur.

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert im Laufe der Zeit im Brief Pain Inventory (BPI) Worst Pain Score

Das Brief Pain Inventory (BPI) ist ein selbstberichteter, schmerzspezifischer Fragebogen mit einer Recall-Periode von 24 Stunden. Der schlimmste Schmerz ist definiert als die Antwort auf Frage 3, in der die Teilnehmer ihre schlimmsten Schmerzen in den letzten 24 Stunden auf einer Skala von 0 (kein Schmerz) bis 10 (Schmerzen so schlimm, wie Sie es sich vorstellen können) bewerteten.

Eine negative Änderung gegenüber dem Baseline-Score weist auf eine Verbesserung hin.

Kleinste-Quadrate-Mittelwerte und Standardfehler wurden aus einem GEE-Modell (Generalized Estimation Equation) geschätzt, das die Änderung gegenüber der Baseline als abhängige Variable und die Zeit als kategoriale Variable enthält und für die Baseline-BPI-Messung angepasst wurde, mit zusammengesetzter Symmetrie-Kovarianzstruktur.

Änderung des Schmerzschwere-Scores des Brief Pain Inventory (BPI) gegenüber dem Ausgangswert im Laufe der Zeit

Das Brief Pain Inventory (BPI) ist ein selbstberichteter, schmerzspezifischer Fragebogen mit einer Recall-Periode von 24 Stunden.

Die Schmerzstärke ist definiert als der Durchschnitt von 4 Fragen (Fragen 3 bis 6), die den schlimmsten Schmerz, den geringsten Schmerz, den durchschnittlichen Schmerz und den Schmerz im Moment bewerten, bewertet auf einer Skala von 0 (kein Schmerz) bis 10 (Schmerzen so stark wie möglich). vorstellen). Leichte Schmerzen sind mit einer Punktzahl von 1 bis 4 definiert, mäßige Schmerzen mit einer Punktzahl von 5 bis 6 und starke Schmerzen mit einer Punktzahl von 7 bis 10. Eine negative Änderung gegenüber dem Baseline-Score weist auf eine Verbesserung hin.

Kleinste-Quadrate-Mittelwerte und Standardfehler wurden aus einem GEE-Modell (Generalized Estimation Equation) geschätzt, das die Änderung gegenüber der Baseline als abhängige Variable und die Zeit als kategoriale Variable enthält und für die Baseline-BPI-Messung angepasst wurde, mit zusammengesetzter Symmetrie-Kovarianzstruktur.

Änderung des Schmerzinterferenz-Scores des Brief Pain Inventory (BPI) gegenüber dem Ausgangswert im Laufe der Zeit

Das Brief Pain Inventory (BPI) ist ein selbstberichteter, schmerzspezifischer Fragebogen mit einer Recall-Periode von 24 Stunden.

Schmerzbeeinträchtigung ist definiert als der Durchschnitt von 7 Fragen (9A bis 9G) in Bezug auf das Ausmaß, in dem Schmerzen die täglichen Aktivitäten beeinträchtigen, einschließlich allgemeiner Aktivität, Stimmung, Gehfähigkeit, normaler Arbeit, Beziehungen zu anderen Menschen, Schlaf und Lebensfreude der letzten 24 Stunden, bewertet auf einer Skala von 0 (stört nicht) bis 10 (stört völlig).

Eine negative Änderung gegenüber dem Baseline-Score weist auf eine Verbesserung hin. Kleinste-Quadrate-Mittelwerte und Standardfehler wurden aus einem GEE-Modell (Generalized Estimation Equation) geschätzt, das die Änderung gegenüber der Baseline als abhängige Variable und die Zeit als kategoriale Variable enthält und für die Baseline-BPI-Messung angepasst wurde, mit zusammengesetzter Symmetrie-Kovarianzstruktur.

Änderung gegenüber dem Ausgangswert im Laufe der Zeit im Kurzermüdungsinventar (BFI) Schlechtester Ermüdungswert

Das Brief Fatigue Inventory (BFI) ist ein selbstberichteter Fragebogen, der aus 9 Items im Zusammenhang mit Müdigkeit besteht, die auf einer numerischen Bewertungsskala von 0 bis 10 mit einer Erinnerungsdauer von 24 Stunden bewertet werden.

Die schlimmste Müdigkeit ist definiert als die Antwort auf Frage 3, in der die Teilnehmer ihre Müdigkeit in den letzten 24 Stunden auf einer Skala von 0 (keine Müdigkeit) bis 10 (so schlimm, wie Sie sich vorstellen können) am schlimmsten bewerteten.

Eine negative Änderung gegenüber dem Baseline-Score weist auf eine Verbesserung hin. Kleinste-Quadrate-Mittelwerte und Standardfehler wurden aus einem GEE-Modell (Generalized Estimate Equation) geschätzt, das die Änderung von der Baseline als abhängige Variable und die Zeit als kategorische Variable enthält und für die Baseline-BFI-Messung mit zusammengesetzter Symmetrie-Kovarianzstruktur angepasst wurde.

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert im Laufe der Zeit im Brief Fatigue Inventory (BFI) Fatigue Severity Score

Das Brief Fatigue Inventory (BFI) ist ein selbstberichteter Fragebogen, der aus 9 Items im Zusammenhang mit Müdigkeit besteht, die auf einer numerischen Bewertungsskala von 0 bis 10 mit einer Erinnerungsdauer von 24 Stunden bewertet werden.

Der Schweregrad der Ermüdung ist definiert als der Durchschnitt von 3 Fragen (Fragen 1 bis 3), die die aktuelle Ermüdung, das übliche Ermüdungsniveau und die schlimmste Erschöpfung bewerten, bewertet auf einer Skala von 0 (keine Ermüdung) bis 10 (so schlimm, wie Sie es sich vorstellen können). .

Eine negative Änderung gegenüber dem Baseline-Score weist auf eine Verbesserung hin.

Kleinste-Quadrate-Mittelwerte und Standardfehler wurden aus einem GEE-Modell (Generalized Estimate Equation) geschätzt, das die Änderung von der Baseline als abhängige Variable und die Zeit als kategorische Variable enthält und für die Baseline-BFI-Messung mit zusammengesetzter Symmetrie-Kovarianzstruktur angepasst wurde.

Änderung gegenüber dem Ausgangswert im Laufe der Zeit im Kurzermüdungsinventar (BFI) Fatigue Interference Score

Das Brief Fatigue Inventory (BFI) ist ein selbstberichteter Fragebogen, der aus 9 Items im Zusammenhang mit Müdigkeit besteht, die auf einer numerischen Bewertungsskala von 0 bis 10 mit einer Erinnerungsdauer von 24 Stunden bewertet werden.

Der Fatigue Interference Score ist definiert als der Durchschnitt von 6 Fragen (Fragen 4A bis 4F) in Bezug auf das Ausmaß, in dem Müdigkeit die täglichen Aktivitäten beeinträchtigt, einschließlich allgemeiner Aktivität, Stimmung, Gehfähigkeit, Arbeit, Beziehungen zu anderen und Lebensfreude in der letzten 24 Stunden, bewertet auf einer Skala von 0 (beeinträchtigt nicht) bis 10 (beeinträchtigt völlig).

Eine negative Änderung gegenüber dem Baseline-Score weist auf eine Verbesserung hin. Kleinste-Quadrate-Mittelwerte und Standardfehler wurden aus einem GEE-Modell (Generalized Estimate Equation) geschätzt, das die Änderung von der Baseline als abhängige Variable und die Zeit als kategorische Variable enthält und für die Baseline-BFI-Messung mit zusammengesetzter Symmetrie-Kovarianzstruktur angepasst wurde.

Änderung gegenüber dem Ausgangswert im Laufe der Zeit im Global Fatigue Score des Brief Fatigue Inventory (BFI).

Das Brief Fatigue Inventory (BFI) ist ein selbstberichteter Fragebogen, der aus 9 Items im Zusammenhang mit Müdigkeit besteht, die auf einer numerischen Bewertungsskala von 0 bis 10 mit einer Erinnerungsdauer von 24 Stunden bewertet werden. Die ersten 3 Fragen messen den Schweregrad der Müdigkeit und die nächsten 6 Fragen bewerten die Auswirkungen der Müdigkeit auf die täglichen Aktivitäten.

Der globale Ermüdungswert ist definiert als der Durchschnitt aller 9 Fragen zum BFI, einschließlich Schweregrad und Interferenz, und reicht von 0 bis 10, wobei höhere Werte einem höheren Maß an Ermüdung entsprechen.

Eine negative Änderung gegenüber dem Baseline-Score weist auf eine Verbesserung hin. Kleinste-Quadrate-Mittelwerte und Standardfehler wurden aus einem GEE-Modell (Generalized Estimate Equation) geschätzt, das die Änderung von der Baseline als abhängige Variable und die Zeit als kategorische Variable enthält und für die Baseline-BFI-Messung mit zusammengesetzter Symmetrie-Kovarianzstruktur angepasst wurde.

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert im Laufe der Zeit in der Kurzform-Gesundheitsumfrage mit 36 ​​Punkten (SF-36) Zusammenfassung der körperlichen Komponente

Der SF-36 v2 ist ein selbst auszufüllender Fragebogen, der die Auswirkungen der Krankheit auf die allgemeine Lebensqualität in den letzten 4 Wochen misst. Der SF-36 besteht aus 36 Fragen in acht Bereichen (körperliche Funktion, Schmerz, allgemeine und geistige Gesundheit, Vitalität, soziale Funktion, körperliche und emotionale Gesundheit).

Der Physical Component Summary Score (PCS) ist eine gewichtete Kombination der 8 Subskalen mit positiver Gewichtung für körperliche Funktionsfähigkeit, körperliche Rolle, körperliche Schmerzen und allgemeine Gesundheit. Der PCS wurde unter Verwendung einer normbasierten Bewertung berechnet, sodass 50 die durchschnittliche Bewertung und die Standardabweichung gleich 10 ist. Höhere Werte sind mit besserer Funktionsfähigkeit/Lebensqualität verbunden; eine positive Veränderung gegenüber dem Baseline-Score zeigt eine Verbesserung an.

LS-Mittelwerte und SEs wurden anhand eines GEE-Modells geschätzt, das die Änderung gegenüber der Baseline als abhängige Variable, die Zeit als kategoriale Variable und angepasst an Baseline SF-36 mit zusammengesetzter Symmetrie-Kovarianzstruktur enthält

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert im Laufe der Zeit in der 36-Punkte-Kurzform-Gesundheitsumfrage (SF-36) Physical Functioning Domain Score

Der SF-36 v2 ist ein selbst auszufüllender Fragebogen, der die Auswirkungen der Krankheit auf die allgemeine Lebensqualität in den letzten 4 Wochen misst. Der SF-36 besteht aus 36 Fragen in acht Bereichen (körperliche Funktion, Schmerz, allgemeine und geistige Gesundheit, Vitalität, soziale Funktion, körperliche und emotionale Gesundheit).

Der Bereich körperliche Funktionsfähigkeit (PF) umfasst 10 Fragen, die Einschränkungen bei körperlichen Aktivitäten aufgrund von Gesundheitsproblemen bewerten. Der Wert des PF-Bereichs wurde unter Verwendung einer normbasierten Bewertung berechnet, sodass 50 der Durchschnittswert und die Standardabweichung gleich 10 ist. Höhere Werte sind mit besserer Funktionsfähigkeit/Lebensqualität verbunden; eine positive Veränderung gegenüber dem Baseline-Score zeigt eine Verbesserung an.

LS-Mittelwerte und SEs wurden anhand eines GEE-Modells geschätzt, das die Änderung gegenüber dem Ausgangswert als abhängige Variable, die Zeit als kategoriale Variable und angepasst für den Ausgangswert SF-36 mit zusammengesetzter Symmetrie-Kovarianzstruktur enthält.

Änderung gegenüber dem Ausgangswert im Laufe der Zeit in der 36-Punkte-Kurzform-Gesundheitsumfrage (SF-36) Role Physical Domain Score

Der SF-36 v2 ist ein selbst auszufüllender Fragebogen, der die Auswirkungen der Krankheit auf die allgemeine Lebensqualität in den letzten 4 Wochen misst. Der SF-36 besteht aus 36 Fragen in acht Bereichen (körperliche Funktion, Schmerz, allgemeine und geistige Gesundheit, Vitalität, soziale Funktion, körperliche und emotionale Gesundheit).

Der Bereich Rollen-Körperlich (RP) umfasst 4 Fragen, die Einschränkungen bei üblichen Rollenaktivitäten aufgrund von körperlichen Gesundheitsproblemen bewerten. Der RP-Domänen-Score wurde unter Verwendung von normbasiertem Scoring berechnet, sodass 50 der Durchschnittswert ist und die Standardabweichung gleich 10 ist. Höhere Werte sind mit besserer Funktionsfähigkeit/Lebensqualität verbunden; eine positive Veränderung gegenüber dem Baseline-Score zeigt eine Verbesserung an.

LS-Mittelwerte und SEs wurden anhand eines GEE-Modells geschätzt, das die Änderung gegenüber dem Ausgangswert als abhängige Variable, die Zeit als kategoriale Variable und angepasst für den Ausgangswert SF-36 mit zusammengesetzter Symmetrie-Kovarianzstruktur enthält.

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert im Laufe der Zeit in der Kurzform-Gesundheitsumfrage mit 36 ​​Punkten (SF-36) Body Pain Domain Score

Der SF-36 v2 ist ein selbst auszufüllender Fragebogen, der die Auswirkungen der Krankheit auf die allgemeine Lebensqualität in den letzten 4 Wochen misst. Der SF-36 besteht aus 36 Fragen in acht Bereichen (körperliche Funktion, Schmerz, allgemeine und geistige Gesundheit, Vitalität, soziale Funktion, körperliche und emotionale Gesundheit).

Der Bereich körperliche Schmerzen (BP) umfasst zwei Fragen, die das Schmerzniveau und die Auswirkung von Schmerzen auf die normale Arbeit bewerten. Der BP-Domänen-Score wurde unter Verwendung von normbasiertem Scoring berechnet, sodass 50 der Durchschnittswert ist und die Standardabweichung gleich 10 ist. Höhere Werte sind mit besserer Funktionsfähigkeit/Lebensqualität verbunden; eine positive Veränderung gegenüber dem Baseline-Score zeigt eine Verbesserung an.

LS-Mittelwerte und SEs wurden anhand eines GEE-Modells geschätzt, das die Änderung gegenüber dem Ausgangswert als abhängige Variable, die Zeit als kategoriale Variable und angepasst für den Ausgangswert SF-36 mit zusammengesetzter Symmetrie-Kovarianzstruktur enthält.

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert im Laufe der Zeit in der 36-Punkte-Kurzform-Gesundheitsumfrage (SF-36) Allgemeiner Gesundheitswahrnehmungsdomänenwert

Der SF-36 v2 ist ein selbst auszufüllender Fragebogen, der die Auswirkungen der Krankheit auf die allgemeine Lebensqualität in den letzten 4 Wochen misst. Der SF-36 besteht aus 36 Fragen in acht Bereichen (körperliche Funktion, Schmerz, allgemeine und geistige Gesundheit, Vitalität, soziale Funktion, körperliche und emotionale Gesundheit).

Der Bereich allgemeine Gesundheitswahrnehmung (GH) umfasst 5 Fragen, die die Wahrnehmung der Teilnehmer von ihrer eigenen allgemeinen Gesundheit bewerten. Der GH-Domain-Score wurde unter Verwendung einer normbasierten Bewertung berechnet, sodass 50 der Durchschnittswert und die Standardabweichung gleich 10 ist. Höhere Werte sind mit besserer Funktionsfähigkeit/Lebensqualität verbunden; eine positive Veränderung gegenüber dem Baseline-Score zeigt eine Verbesserung an.

LS-Mittelwerte und SEs wurden anhand eines GEE-Modells geschätzt, das die Änderung gegenüber dem Ausgangswert als abhängige Variable, die Zeit als kategoriale Variable und angepasst für den Ausgangswert SF-36 mit zusammengesetzter Symmetrie-Kovarianzstruktur enthält.

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert im Laufe der Zeit in der Kurzform-Gesundheitsumfrage mit 36 ​​Punkten (SF-36) Zusammenfassung der psychischen Komponente

Der SF-36 v2 ist ein selbst auszufüllender Fragebogen, der die Auswirkungen der Krankheit auf die allgemeine Lebensqualität in den letzten 4 Wochen misst. Der SF-36 besteht aus 36 Fragen in acht Bereichen (körperliche Funktion, Schmerz, allgemeine und geistige Gesundheit, Vitalität, soziale Funktion, körperliche und emotionale Gesundheit).

Der Mental Component Summary Score (MCS) ist eine gewichtete Kombination der 8 Subskalen mit positiver Gewichtung für Vitalität, soziale Funktion, Rolleneinschränkungen aufgrund emotionaler Probleme und psychische Gesundheit. Der MCS wurde unter Verwendung einer normbasierten Bewertung berechnet, sodass 50 die durchschnittliche Bewertung und die Standardabweichung gleich 10 ist. Höhere Werte sind mit besserer Funktionsfähigkeit/Lebensqualität verbunden; eine positive Änderung gegenüber der Baseline zeigt eine Verbesserung an.

LS-Mittelwerte und SEs wurden anhand eines GEE-Modells geschätzt, das die Änderung gegenüber dem Ausgangswert als abhängige Variable, die Zeit als kategoriale Variable und angepasst für den Ausgangswert SF-36 mit zusammengesetzter Symmetrie-Kovarianzstruktur enthält.

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert im Laufe der Zeit im 36-Punkte-Kurzform-Gesundheitsumfrage (SF-36) Vitality Domain Score

Der SF-36 v2 ist ein selbst auszufüllender Fragebogen, der die Auswirkungen der Krankheit auf die allgemeine Lebensqualität in den letzten 4 Wochen misst. Der SF-36 besteht aus 36 Fragen in acht Bereichen (körperliche Funktion, Schmerz, allgemeine und geistige Gesundheit, Vitalität, soziale Funktion, körperliche und emotionale Gesundheit).

Der Bereich Vitalität (VT) umfasst 4 Fragen, die das Energieniveau und die Müdigkeit bewerten. Der VT-Domänen-Score wurde mit normbasiertem Scoring berechnet, sodass 50 der Durchschnittswert und die Standardabweichung gleich 10 ist. Höhere Werte sind mit besserer Funktionsfähigkeit/Lebensqualität verbunden; eine positive Veränderung gegenüber dem Baseline-Score zeigt eine Verbesserung an.

LS-Mittelwerte und SEs wurden anhand eines GEE-Modells geschätzt, das die Änderung gegenüber dem Ausgangswert als abhängige Variable, die Zeit als kategoriale Variable und angepasst für den Ausgangswert SF-36 mit zusammengesetzter Symmetrie-Kovarianzstruktur enthält.

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert im Laufe der Zeit in der Kurzform-Gesundheitsumfrage mit 36 ​​Punkten (SF-36) Social Functioning Domain Score

Der SF-36 v2 ist ein selbst auszufüllender Fragebogen, der die Auswirkungen der Krankheit auf die allgemeine Lebensqualität in den letzten 4 Wochen misst. Der SF-36 besteht aus 36 Fragen in acht Bereichen (körperliche Funktion, Schmerz, allgemeine und geistige Gesundheit, Vitalität, soziale Funktion, körperliche und emotionale Gesundheit).

Der Bereich „Soziale Funktionsfähigkeit“ (SF) umfasst zwei Fragen, die Einschränkungen bei sozialen Aktivitäten aufgrund körperlicher Gesundheit oder emotionaler Probleme bewerten. Der SF-Domain-Score wurde unter Verwendung von normbasiertem Scoring berechnet, sodass 50 der Durchschnittswert und die Standardabweichung gleich 10 ist. Höhere Werte sind mit besserer Funktionsfähigkeit/Lebensqualität verbunden; eine positive Veränderung gegenüber dem Baseline-Score zeigt eine Verbesserung an.

LS-Mittelwerte und SEs wurden anhand eines GEE-Modells geschätzt, das die Änderung gegenüber dem Ausgangswert als abhängige Variable, die Zeit als kategoriale Variable und angepasst für den Ausgangswert SF-36 mit zusammengesetzter Symmetrie-Kovarianzstruktur enthält.

Änderung gegenüber dem Ausgangswert im Laufe der Zeit in der 36-Punkte-Kurzform-Gesundheitsumfrage (SF-36) Role Emotional Domain Score

Der SF-36 v2 ist ein selbst auszufüllender Fragebogen, der die Auswirkungen der Krankheit auf die allgemeine Lebensqualität in den letzten 4 Wochen misst. Der SF-36 besteht aus 36 Fragen in acht Bereichen (körperliche Funktion, Schmerz, allgemeine und geistige Gesundheit, Vitalität, soziale Funktion, körperliche und emotionale Gesundheit).

Der rollen-emotionale (RE) Bereich umfasst 3 Fragen, die Einschränkungen bei üblichen Rollenaktivitäten aufgrund emotionaler Probleme bewerten. Die Bewertung des RE-Bereichs wurde unter Verwendung einer normbasierten Bewertung berechnet, sodass 50 die durchschnittliche Bewertung und die Standardabweichung gleich 10 ist. Höhere Werte sind mit besserer Funktionsfähigkeit/Lebensqualität verbunden; eine positive Veränderung gegenüber dem Baseline-Score zeigt eine Verbesserung an.

LS-Mittelwerte und SEs wurden anhand eines GEE-Modells geschätzt, das die Änderung gegenüber dem Ausgangswert als abhängige Variable, die Zeit als kategoriale Variable und angepasst für den Ausgangswert SF-36 mit zusammengesetzter Symmetrie-Kovarianzstruktur enthält.

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert im Laufe der Zeit im 36-Punkte-Kurzform-Gesundheitsumfrage (SF-36)-Domain-Score für psychische Gesundheit

Der SF-36 v2 ist ein selbst auszufüllender Fragebogen, der die Auswirkungen der Krankheit auf die allgemeine Lebensqualität in den letzten 4 Wochen misst. Der SF-36 besteht aus 36 Fragen in acht Bereichen (körperliche Funktion, Schmerz, allgemeine und geistige Gesundheit, Vitalität, soziale Funktion, körperliche und emotionale Gesundheit).

Der Bereich psychische Gesundheit (MH) umfasst 5 Fragen zur Bewertung der allgemeinen psychischen Gesundheit (psychische Belastung und Wohlbefinden). Der MH-Domänen-Score wurde mithilfe von normbasiertem Scoring berechnet, sodass 50 der Durchschnittswert und die Standardabweichung gleich 10 ist. Höhere Werte sind mit besserer Funktionsfähigkeit/Lebensqualität verbunden; eine positive Veränderung gegenüber dem Baseline-Score zeigt eine Verbesserung an.

LS-Mittelwerte und SEs wurden anhand eines GEE-Modells geschätzt, das die Änderung gegenüber dem Ausgangswert als abhängige Variable, die Zeit als kategoriale Variable und angepasst für den Ausgangswert SF-36 mit zusammengesetzter Symmetrie-Kovarianzstruktur enthält.

Anzahl der Teilnehmer mit unerwünschten Ereignissen (AEs), behandlungsbedingten UEs (TEAEs), schwerwiegenden TEAEs und TEAEs, die zum Abbruch führen

Ein unerwünschtes Ereignis (AE) wurde als jedes unerwünschte medizinische Ereignis im Zusammenhang mit der Verwendung eines Arzneimittels definiert, unabhängig davon, ob es als arzneimittelbedingt angesehen wird oder nicht. Ein schwerwiegendes UE wurde als ein UE definiert, das bei jeder Dosis nach Ansicht des Prüfers oder des Sponsors zu einem der folgenden Ergebnisse führt: Tod, ein lebensbedrohliches UE, stationärer Krankenhausaufenthalt oder Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthalts, anhaltend oder signifikant Arbeitsunfähigkeit oder Behinderung, eine angeborene Anomalie/Geburtsfehler oder andere wichtige medizinische Ereignisse (nach Angaben des Prüfarztes). Ein AE wurde als TEAE angesehen, wenn es bei oder nach der ersten Dosis auftrat und vor der ersten Dosis nicht vorhanden war, oder wenn es vor der ersten Dosis vorhanden war, aber während der Studie an Schwere zunahm. Die Ereignisse wurden gemäß den National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 4.0 eingestuft: Grad 1 (leicht), Grad 2 (mäßig), Grad 3 (schwer), Grad 4 (lebensbedrohlich), Grad 5 (Tod).

Anzahl der Teilnehmer mit Anti-Burosumab-Antikörpern