Estudo de Bendamustina e IXAZOMIB (MLN9708) Mais Dexametasona em Mieloma Múltiplo Recidivante/Refratário

CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

1. Pacientes do sexo masculino ou feminino com 18 anos ou mais.
2. O consentimento voluntário por escrito deve ser dado antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos padrão, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo paciente a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros.

3. Pacientes do sexo feminino que:

   • Estão na pós-menopausa por pelo menos um ano antes da visita de triagem, OU
   • São cirurgicamente estéreis, OU
   • Se tiverem potencial para engravidar, concordem em praticar dois métodos contraceptivos eficazes, ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do formulário de consentimento informado até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo, OU • Concordem em praticar abstinência verdadeira quando isso está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. (Abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação] e retirada não são métodos de contracepção aceitáveis.)

   Pacientes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), devem concordar com um dos seguintes:

   • Concordar em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo, OU
   • Concordar em praticar a verdadeira abstinência quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e usual do sujeito. (A abstinência periódica (por exemplo, calendário, métodos de ovulação, sintotérmicos e pós-ovulatórios) e a retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.)

4. Os pacientes devem ter mieloma múltiplo sintomático confirmado histologicamente ou citologicamente, não responsivos ou inelegíveis para transplante autólogo de células-tronco e que progridem após exposição prévia a inibidor de proteassoma (bortezomibe, carfilzomibe) e lenalidomida ou pomalidomida ou talidomida (IMID); e refratário/progredindo a pelo menos um desses agentes e deve atender a pelo menos um dos seguintes parâmetros de doença mensurável:

   • Níveis mensuráveis ​​de proteína monoclonal (proteína M): > 1 g/dL de imunoglobina G (IgG) ou imunoglobina M (IgM) proteína M ou > 0,5 g/dL imunoglobina A (IgA) ou imunoglobina D (IgD) proteína M em eletroforese de proteína sérica OU > 200 mg/24h de proteinúria de cadeia leve livre em uma eletroforese de proteína de urina de 24 horas que deve ser obtida dentro de 4 semanas antes do registro OU > 10 mg/dL envolveu cadeia leve livre no teste de cadeia leve livre sérica com um anormal razão kappa:lambda cadeia leve.
   • Pacientes com doença óssea lítica, definida como pelo menos uma lesão lítica que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão.
5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) e/ou outro status de desempenho 0, 1 ou 2.
6. Os pacientes são elegíveis após transplante autólogo ou alogênico de células-tronco. O transplante alogênico pode ser inscrito apenas se não apresentar efeitos colaterais relacionados ao transplante.
7. Os pacientes devem ter pelo menos 2 semanas de cirurgia de grande porte, radioterapia, participação em outros estudos de investigação e se recuperaram de toxicidades clinicamente significativas desses tratamentos anteriores

8. Os pacientes devem atender aos seguintes critérios laboratoriais clínicos:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.000/mm3 e contagem de plaquetas ≥ 75.000/mm3. Transfusões de plaquetas ou fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) podem ser usadas para ajudar os pacientes a atender aos critérios de elegibilidade, mas não são permitidas dentro de 3 dias antes da inscrição no estudo.
   • Bilirrubina total < 1,5 x o limite superior da faixa normal (LSN), , OU, bilirrubina direta dentro dos limites normais (WNL), quando a bilirrubina total é >>< 1,5 x LSN.
   • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) < 3 x LSN.
   • Depuração de creatinina calculada ≥ 30 mL/min.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO

Os pacientes que atendem a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão não devem ser incluídos no estudo:

1. Pacientes do sexo feminino que estejam amamentando ou tenham um teste de gravidez sérico positivo durante o período de triagem.
2. Falha na recuperação total (ou seja, toxicidade ≤ Grau 1) dos efeitos reversíveis da quimioterapia anterior, exceto para neuropatia periférica, que é abordada no critério de exclusão nº. #14.
3. Cirurgia de grande porte dentro de 14 dias antes da inscrição.
4. Radioterapia dentro de 14 dias antes da inscrição. Se o campo envolvido for limitado (foco único da doença não envolvendo a pelve e envolvendo radiação <36 Gy), 7 dias serão considerados um intervalo suficiente entre o tratamento e a administração de Ixazomibe, desde que os parâmetros de inclusão hematológica sejam atendidos.
5. Envolvimento do sistema nervoso central.
6. Infecção que requeira antibioticoterapia sistêmica ou outra infecção grave dentro de 14 dias antes da inscrição no estudo.
7. Evidência de condições cardiovasculares não controladas atuais, incluindo hipertensão não controlada, arritmias cardíacas não controladas, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina instável ou infarto do miocárdio nos últimos 6 meses.
8. Tratamento sistêmico, até 14 dias antes da primeira dose de IXAZOMIB, com inibidores fortes do citocromo P1A2 (CYP1A2) (fluvoxamina, enoxacina, ciprofloxacina), inibidores fortes do citocromo P3A (CYP3A) (claritromicina, telitromicina, itraconazol, voriconazol, cetoconazol, nefazodona , posaconazol) ou indutores fortes do CYP3A (rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital) ou uso de Ginkgo biloba ou erva de São João.
9. Infecção sistêmica contínua ou ativa, infecção ativa pelo vírus da hepatite B ou C, ou positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
10. Qualquer doença médica ou psiquiátrica grave que possa, na opinião do investigador, interferir potencialmente na conclusão do tratamento de acordo com este protocolo.
11. Alergia conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo, seus análogos ou excipientes nas várias formulações de qualquer agente.
12. Doença GI conhecida ou procedimento GI que pode interferir na absorção oral ou na tolerância de IXAZOMIB, incluindo dificuldade para engolir.
13. Serão excluídos os diagnosticados ou tratados para outra malignidade em que a expectativa de sobrevida seja inferior a dois anos. Pacientes com câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ de qualquer tipo não são excluídos se tiverem sido submetidos à ressecção completa.
14. O paciente tem neuropatia periférica de grau ≥ 2 ou grau 2 com dor no exame clínico durante o período de triagem.
15. Participação em outros estudos clínicos, incluindo aqueles com outros agentes experimentais não incluídos neste estudo, dentro de 30 dias a partir do início deste estudo e durante toda a duração deste estudo.
16. Pacientes que foram previamente tratados com IXAZOMIB, ou participaram de um estudo com IXAZOMIB, tratados ou não com IXAZOMIB.
17. Pacientes com história de doença pulmonar obstrutiva crônica grave que requerem suporte contínuo de oxigênio ou aqueles com saturação de oxigênio em repouso <92% em ar ambiente, independentemente da causa.