Sitravatinibe e Nivolumabe no Tratamento de Pacientes com Câncer Renal Avançado ou Metastático

Critério de inclusão:

• Pacientes com CCR de células claras avançado ou metastático confirmado histologicamente ou citologicamente, ou RCC com um componente de células claras, que receberam 1 ou 2 regimes de terapia antiangiogênica anteriores (+/- terapia com citocinas com interleucina-2 ou interferon-alfa) no configuração avançada ou metastática; exemplos de agentes antiangiogênicos incluem, mas não estão limitados a, sorafenibe, sunitinibe, pazopanibe, axitinibe e bevacizumabe
• Deve haver evidência de progressão no ou após o último regime de tratamento recebido e dentro de 6 meses após a inscrição
• Os pacientes devem ter pelo menos um local mensurável da doença, definido como uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) e mede >= 15 mm com técnicas convencionais ou >= 10 mm com técnicas mais sensíveis como ressonância magnética (MRI) ou tomografia computadorizada espiral (TC); se o paciente já teve irradiação anterior para a(s) lesão(ões) marcadora(s), deve haver evidência de progressão desde a irradiação
• Estado de desempenho de Karnofsky >= 70
• Hemoglobina >= 9 g/dl (tratamento permitido) (dentro de 14 dias antes da entrada no estudo)
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/uL (dentro de 14 dias antes da entrada no estudo)
• Plaquetas >= 100.000/uL (dentro de 14 dias antes da entrada no estudo)
• Bilirrubina total = < 1,5 mg/dl (dentro de 14 dias antes da entrada no estudo)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT]) ou alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x limite superior normal institucional (LSN), exceto em metástase hepática conhecida, em que pode ser < 5 x LSN (dentro de 14 dias antes da entrada no estudo)
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN (desde que o paciente não necessite de diálise); a) pode receber transfusão b) se a creatinina não for < 1,5 x LSN, calcular pelos métodos Cockcroft-Gault ou padrão institucional local e a depuração da creatinina (CrCl) deve ser >= 40 mL/kg/1,73 m^2 (dentro de 14 dias antes da entrada no estudo)
• Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 x LSN dentro de 14 dias antes da entrada no estudo; a anticoagulação terapêutica com varfarina é permitida se INR alvo = < 3 em uma dose estável de varfarina ou em uma dose estável de heparina de baixo peso molecular (LMW) por > 2 semanas (14 dias) no momento da inscrição
• Pacientes do sexo feminino em idade fértil (não pós-menopáusicas por pelo menos 12 meses e não cirurgicamente estéreis) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de gonadotrofina coriônica humana [HCG]) dentro de 14 dias antes do estudo entrada; o teste de gravidez deve ser repetido se realizado > 14 dias antes de iniciar o medicamento do estudo
• As mulheres não devem estar amamentando
• Pacientes com histórico de doença psiquiátrica grave devem ser julgados (pelo médico assistente) como capazes de entender completamente a natureza investigativa do estudo e os riscos associados à terapia
• Pacientes com metástases cerebrais controladas são permitidos no protocolo se tiverem metástases cerebrais solitárias que foram ressecadas cirurgicamente ou tratadas com radiocirurgia ou faca gama, sem recorrência ou edema por 1 mês (4 semanas)

Critério de exclusão:

• Os pacientes não devem ter nenhuma outra neoplasia maligna nos últimos 2 anos, exceto carcinoma in situ de qualquer localização, ou carcinoma do colo do útero adequadamente tratado (sem recorrência pós-ressecção ou pós-radioterapia) ou carcinomas de células basais ou escamosas da pele ou carcinoma ativo segunda malignidade não ameaçadora que, na opinião do investigador, não interferiria potencialmente na capacidade do paciente de participar e/ou concluir este estudo; exemplos incluem, mas não se limitam a: câncer urotelial grau Ta ou T1, adenocarcinoma da próstata tratado por vigilância ativa
• Os pacientes atualmente recebendo terapias anticâncer ou que receberam terapias anticâncer dentro de 2 semanas (14 dias) a partir da inclusão neste estudo (incluindo quimioterapia e terapia direcionada) são excluídos; também, os pacientes que concluíram a radioterapia paliativa mais de 14 dias antes da primeira dose de MGCD516 são elegíveis
• Pacientes que tiveram uma cirurgia de grande porte ou lesão traumática significativa (lesão que requer > 4 semanas [28 dias] para cicatrizar) dentro de 4 semanas (28 dias) do início do medicamento do estudo, pacientes que não se recuperaram dos efeitos colaterais de qualquer cirurgia (definida como requerendo anestesia geral) ou pacientes que provavelmente precisarão de cirurgia de grande porte durante o estudo
• Pacientes que foram previamente tratados com inibidores de mTOR, como everolimo e temsirolimo, ou com inibidores de c-MET, como cabozantinibe
• Pacientes com aloenxertos de órgãos
• Doença autoimune conhecida ou suspeita; pacientes com histórico de doença inflamatória intestinal (incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa) e distúrbios autoimunes, como artrite reumatóide, esclerose sistêmica progressiva (esclerodermia), lúpus eritematoso sistêmico ou vasculite autoimune (por exemplo, granulomatose de Wegener) são excluídos deste estudo; pacientes com histórico de tireoidite de Hashimoto que requerem apenas reposição hormonal, diabetes tipo I ou psoríase que não requer tratamento sistêmico, ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo podem participar
• História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida conhecida (AIDS)
• Qualquer condição médica subjacente que, na opinião do investigador, tornará a administração do medicamento do estudo perigosa ou obscurecerá a interpretação de eventos adversos, como uma condição associada a diarreia frequente, náuseas descontroladas, vômitos, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado que pode alterar significativamente a absorção de MGCD516
• Os pacientes não devem ter recebido terapia anticancerígena anterior com nenhum inibidor de checkpoint imunológico, como anti-CLTA-4, anti-PD1 ou anti-PD-L1
• Pacientes recebendo qualquer terapia sistêmica concomitante para câncer de células renais são excluídos
• Os pacientes não devem ser agendados para receber outro medicamento experimental durante este estudo
• Pacientes que estão tomando esteróides em altas doses (por exemplo, > 10 mg de prednisona diariamente ou equivalente) ou outros medicamentos de supressão imunológica mais potentes (por exemplo, infliximabe); corticosteróides tópicos, inalatórios, intra-articulares, oculares ou intranasais (com absorção sistêmica mínima) são permitidos; um breve curso (=< 48 horas) de corticosteróides sistêmicos para profilaxia (por exemplo, de alergia a corantes de contraste) é permitido
• Pacientes que tenham quaisquer condições médicas graves e/ou não controladas ou outras condições que possam afetar sua participação no estudo, tais como: insuficiência cardíaca congestiva sintomática classe III ou IV da New York Heart Association; angina pectoris instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, enfarte do miocárdio no período de 6 meses após o início do fármaco em estudo, arritmia cardíaca grave não controlada ou qualquer outra doença cardíaca clinicamente significativa; função pulmonar gravemente prejudicada, definida como saturação de oxigênio (O2) de 88% ou menos em repouso em ar ambiente; diabetes não controlada definida por glicemia > 200 mg/dl (11,1 mmol/l); infecção sistêmica fúngica, bacteriana, viral ou outra que não é controlada (definida como a exibição de sinais/sintomas contínuos relacionados à infecção e sem melhora) apesar de antibióticos apropriados ou outro tratamento; doença hepática, como cirrose ou hepatite crônica ativa; teste positivo para vírus da hepatite B (HBV) usando teste de antígeno de superfície HBV (HBV sAg) ou teste positivo para vírus da hepatite C (HCV) usando ácido ribonucléico (RNA) HCV ou teste de anticorpo HCV indicando infecção aguda ou crônica
• Os pacientes não devem ter histórico de outras doenças, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de MGCD516 ou nivolumab ou que possa afetar a interpretação dos resultados do estudo ou tornar o sujeito em alto risco de complicações do tratamento
• Os pacientes não devem receber imunização com vacinas vivas atenuadas dentro de uma semana (7 dias) da entrada no estudo ou durante o período do estudo
• Metástases cerebrais ou leptomeníngeas descontroladas, incluindo pacientes que continuam a necessitar de glicocorticóides para metástases cerebrais ou leptomeníngeas
• Pacientes do sexo feminino que estejam grávidas ou amamentando, ou adultos com potencial reprodutivo que não estejam usando métodos eficazes de controle de natalidade; se contraceptivos de barreira estiverem sendo usados, eles devem ser continuados durante todo o estudo por ambos os sexos; contraceptivos hormonais não são aceitáveis ​​como único método contraceptivo; (mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 14 dias antes da entrada no estudo; o teste de gravidez deve ser repetido se realizado > 14 dias antes da administração de MGCD516)
• Quaisquer pacientes que não cumpram as consultas exigidas neste protocolo não devem ser incluídos neste estudo
• Terapia concomitante com medicamentos conhecidos por prolongar significativamente o intervalo QT e/ou associados a risco aumentado de arritmia Torsade de Pointes; o investigador principal (PI) é o árbitro final em questões relacionadas à elegibilidade
• Pacientes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 40%