Sitravatinib e Nivolumab nel trattamento di pazienti con carcinoma renale avanzato o metastatico

Criterio di inclusione:

• Pazienti con RCC a cellule chiare metastatico/avanzato confermato istologicamente o citologicamente, o RCC con una componente a cellule chiare, che hanno ricevuto 1 o 2 precedenti regimi di terapia anti-angiogenica (+/- terapia con citochine con interleuchina-2 o interferone-alfa) nel setting avanzato o metastatico; esempi di agenti anti-angiogenici includono, ma non sono limitati a, sorafenib, sunitinib, pazopanib, axitinib e bevacizumab
• Deve esserci evidenza di progressione durante o dopo l'ultimo regime di trattamento ricevuto ed entro 6 mesi dall'arruolamento
• I pazienti devono avere almeno un sito di malattia misurabile, definito come una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) e misura >= 15 mm con tecniche convenzionali o >= 10 mm con tecniche più sensibili come la risonanza magnetica (MRI) o la tomografia computerizzata a spirale (TC); se il paziente è stato precedentemente sottoposto a radiazioni alla lesione(i) marker, deve esserci evidenza di progressione dopo la radiazione
• Karnofsky performance status >= 70
• Emoglobina >= 9 g/dl (trattamento consentito) (entro 14 giorni prima dell'ingresso nello studio)
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/uL (entro 14 giorni prima dell'ingresso nello studio)
• Piastrine >= 100.000/uL (entro 14 giorni prima dell'ingresso nello studio)
• Bilirubina totale =< 1,5 mg/dl (entro 14 giorni prima dell'ingresso nello studio)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT]) o alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN), eccetto nelle metastasi epatiche note, in cui può essere < 5 x ULN (entro 14 giorni prima dell'ingresso nello studio)
• Creatinina sierica =< 1,5 x ULN (a condizione che il paziente non richieda dialisi); a) può ricevere trasfusioni b) se la creatinina non è < 1,5 x ULN, allora calcolata con i metodi di Cockcroft-Gault o standard istituzionale locale e la clearance della creatinina (CrCl) deve essere >= 40 mL/kg/1,73 m^2 (entro 14 giorni prima dell'ingresso nello studio)
• Rapporto normalizzato internazionale (INR) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) = < 1,5 x ULN entro 14 giorni prima dell'ingresso nello studio; l'anticoagulazione terapeutica con warfarin è consentita se l'INR target = < 3 con una dose stabile di warfarin o con una dose stabile di eparina a basso peso molecolare (LMW) per > 2 settimane (14 giorni) al momento dell'arruolamento
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile (non in postmenopausa da almeno 12 mesi e non chirurgicamente sterili) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana [HCG]) entro 14 giorni prima dello studio iscrizione; il test di gravidanza deve essere ripetuto se eseguito > 14 giorni prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio
• Le donne non devono allattare
• I pazienti con una storia di grave malattia psichiatrica devono essere giudicati (dal medico curante) in grado di comprendere appieno la natura sperimentale dello studio e i rischi associati alla terapia
• I pazienti con metastasi cerebrali controllate sono ammessi nel protocollo se avevano metastasi cerebrali solitarie resecate chirurgicamente o trattate con radiochirurgia o gamma knife, senza recidiva o edema per 1 mese (4 settimane)

Criteri di esclusione:

• I pazienti non devono avere altri tumori maligni negli ultimi 2 anni ad eccezione del carcinoma in situ di qualsiasi sede, o adeguatamente trattato (senza recidiva post-resezione o post-radioterapia) carcinoma della cervice o carcinomi a cellule basali o squamose della pelle o carcinomi attivi secondo tumore maligno non minaccioso che, secondo l'opinione dello sperimentatore, non interferirebbe potenzialmente con la capacità del paziente di partecipare e/o completare questo studio; esempi includono ma non limitati a: cancro uroteliale di grado Ta o T1, adenocarcinoma della prostata trattato con sorveglianza attiva
• Sono esclusi i pazienti che attualmente ricevono terapie antitumorali o che hanno ricevuto terapie antitumorali entro 2 settimane (14 giorni) dall'arruolamento in questo studio (incluse chemioterapia e terapia mirata); inoltre, sono ammissibili i pazienti che hanno completato la radioterapia palliativa più di 14 giorni prima della prima dose di MGCD516
• Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore o una lesione traumatica significativa (lesione che richiede > 4 settimane [28 giorni] per guarire) entro 4 settimane (28 giorni) dall'inizio del farmaco in studio, pazienti che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di qualsiasi grave intervento chirurgico (definito come richiedente anestesia generale) o pazienti che si prevede richiedano un intervento chirurgico maggiore durante il corso dello studio
• Pazienti che sono stati precedentemente trattati con inibitori di mTOR come everolimus e temsirolimus o con inibitori di c-MET come cabozantinib
• Pazienti con allotrapianti di organi
• Malattia autoimmune nota o sospetta; i pazienti con una storia di malattia infiammatoria intestinale (inclusi morbo di Crohn e colite ulcerosa) e disturbi autoimmuni come artrite reumatoide, sclerosi sistemica progressiva (sclerodermia), lupus eritematoso sistemico o vasculite autoimmune (ad esempio, granulomatosi di Wegener) sono esclusi da questo studio; i pazienti con una storia di tiroidite di Hashimoto che richiedono solo sostituzione ormonale, diabete di tipo I o psoriasi che non richiedono un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno sono ammessi a partecipare
• Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS)
• Qualsiasi condizione medica di base che, secondo il parere dello sperimentatore, renderà pericolosa la somministrazione del farmaco in studio o oscurerà l'interpretazione di eventi avversi, come una condizione associata a diarrea frequente, nausea incontrollata, vomito, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue che può alterare significativamente l'assorbimento di MGCD516
• I pazienti non devono aver ricevuto una precedente terapia antitumorale con alcun inibitore del checkpoint immunitario come anti-CLTA-4, anti-PD1 o anti-PD-L1
• Sono esclusi i pazienti che ricevono qualsiasi terapia sistemica concomitante per il cancro delle cellule renali
• I pazienti non devono essere programmati per ricevere un altro farmaco sperimentale durante questo studio
• Pazienti che assumono steroidi ad alte dosi (ad esempio, > 10 mg di prednisone al giorno o equivalente) o altri farmaci di soppressione immunitaria più potenti (ad esempio, infliximab); sono consentiti corticosteroidi topici, inalatori, intrarticolari, oculari o intranasali (con assorbimento sistemico minimo); è consentito un breve ciclo (=<48 ore) di corticosteroidi sistemici per la profilassi (ad es. dall'allergia al mezzo di contrasto)
• Pazienti che presentano condizioni mediche gravi e/o incontrollate o altre condizioni che potrebbero influire sulla loro partecipazione allo studio come: insufficienza cardiaca congestizia sintomatica di classe III o IV della New York Heart Association; angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, infarto del miocardio entro 6 mesi dall'inizio del farmaco in studio, grave aritmia cardiaca incontrollata o qualsiasi altra malattia cardiaca clinicamente significativa; funzione polmonare gravemente compromessa, definita come saturazione di ossigeno (O2) pari o inferiore all'88% a riposo in aria ambiente; diabete non controllato come definito da glicemia > 200 mg/dl (11,1 mmol/l); infezione sistemica fungina, batterica, virale o di altro tipo non controllata (definita come presenza di segni/sintomi in corso correlati all'infezione e senza miglioramento) nonostante gli antibiotici appropriati o altri trattamenti; malattia del fegato come cirrosi o epatite cronica attiva; test positivo per il virus dell'epatite B (HBV) utilizzando il test dell'antigene di superficie dell'HBV (HBV sAg) o test positivo per il virus dell'epatite C (HCV) utilizzando l'acido ribonucleico dell'HCV (RNA) o il test degli anticorpi dell'HCV che indica un'infezione acuta o cronica
• I pazienti non devono avere una storia di altre malattie, disfunzioni metaboliche, risultati dell'esame obiettivo o risultati clinici di laboratorio che diano un ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di MGCD516 o nivolumab o che potrebbe influenzare l'interpretazione dei risultati dello studio o rendere il soggetto ad alto rischio di complicanze terapeutiche
• I pazienti non devono ricevere l'immunizzazione con vaccini vivi attenuati entro una settimana (7 giorni) dall'ingresso nello studio o durante il periodo di studio
• Metastasi cerebrali o leptomeningee non controllate, compresi i pazienti che continuano a richiedere glucocorticoidi per metastasi cerebrali o leptomeningee
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento o adulti con potenziale riproduttivo che non utilizzano metodi di controllo delle nascite efficaci; se si utilizzano contraccettivi di barriera, questi devono essere continuati per tutta la durata della sperimentazione da parte di entrambi i sessi; i contraccettivi ormonali non sono accettabili come unico metodo contraccettivo; (le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 14 giorni prima dell'ingresso nello studio; il test di gravidanza deve essere ripetuto se eseguito > 14 giorni prima della somministrazione di MGCD516)
• Tutti i pazienti che non possono essere conformi agli appuntamenti richiesti in questo protocollo non devono essere arruolati in questo studio
• Terapia concomitante con farmaci noti per prolungare significativamente l'intervallo QT e/o associati ad un aumentato rischio di aritmia Torsade de Pointes; il ricercatore principale (PI) è l'arbitro finale nelle questioni relative all'ammissibilità
• Pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 40%