Sitravatinib og Nivolumab i behandling av pasienter med avansert eller metastatisk nyrekreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet metastatisk/avansert klarcellet RCC, eller RCC med en klarcellet komponent, som har mottatt 1 eller 2 tidligere antiangiogene terapiregimer (+/- cytokinbehandling med interleukin-2 eller interferon-alfa) i avansert eller metastatisk setting; eksempler på anti-angiogene midler inkluderer, men er ikke begrenset til, sorafenib, sunitinib, pazopanib, axitinib og bevacizumab
• Det må være bevis på progresjon på eller etter siste behandlingsregime mottatt og innen 6 måneder etter registrering
• Pasienter må ha minst ett målbart sykdomssted, definert som en lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres) og måler >= 15 mm med konvensjonelle teknikker eller >= 10 mm med mer sensitive teknikker slik som magnetisk resonansavbildning (MRI) eller spiral computertomografi (CT) skanning; dersom pasienten har hatt tidligere stråling til markørlesjonen(e), må det være tegn på progresjon siden strålingen
• Karnofsky ytelsesstatus >= 70
• Hemoglobin >= 9 g/dl (behandling tillatt) (innen 14 dager før studiestart)
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/uL (innen 14 dager før studiestart)
• Blodplater >= 100 000/uL (innen 14 dager før studiestart)
• Totalt bilirubin =< 1,5 mg/dl (innen 14 dager før studiestart)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT]) eller alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN), bortsett fra ved kjente levermetastaser, hvori kan være < 5 x ULN (innen 14 dager før studiestart)
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN (så lenge pasienten ikke trenger dialyse); a) kan motta transfusjon b) hvis kreatinin ikke er < 1,5 x ULN, så beregn etter Cockcroft-Gault-metoder eller lokal institusjonell standard og kreatininclearance (CrCl) må være >= 40 ml/kg/1,73 m^2 (innen 14 dager før studiestart)
• International normalized ratio (INR) og partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x ULN innen 14 dager før studiestart; terapeutisk antikoagulasjon med warfarin er tillatt hvis mål-INR =< 3 på en stabil dose warfarin eller på en stabil dose av lavmolekylært heparin (LMW) i > 2 uker (14 dager) ved registreringstidspunktet
• Kvinnelige pasienter i fertil alder (ikke postmenopausale i minst 12 måneder og ikke kirurgisk sterile) må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum sensitivitet 25 IE/L eller tilsvarende enheter humant koriongonadotropin [HCG]) innen 14 dager før studien inngang; Graviditetstesten må gjentas hvis den utføres > 14 dager før oppstart av studiemedikamentet
• Kvinner må ikke amme
• Pasienter med en historie med alvorlig psykiatrisk sykdom må bedømmes (av den behandlende legen) i stand til å fullt ut forstå den undersøkelsesmessige karakteren av studien og risikoen forbundet med behandlingen
• Pasienter med kontrollerte hjernemetastaser er tillatt på protokoll hvis de hadde ensomme hjernemetastaser som ble kirurgisk resekert eller behandlet med radiokirurgi eller gammakniv, uten tilbakefall eller ødem i 1 måned (4 uker)

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter må ikke ha andre maligniteter i løpet av de siste 2 årene bortsett fra in situ karsinom på noe sted, eller tilstrekkelig behandlet (uten gjentakelse etter reseksjon eller post-strålebehandling) karsinom i livmorhalsen eller basal- eller plateepitelkarsinom i huden eller aktive ikke-truende andre malignitet som ikke, etter etterforskerens mening, potensielt ville forstyrre pasientens evne til å delta og/eller fullføre denne studien; eksempler inkluderer, men ikke begrenset til: urotelkreft grad Ta eller T1, adenokarsinom i prostata behandlet med aktiv overvåking
• Pasienter som for tiden mottar kreftbehandlinger eller som har mottatt kreftbehandlinger innen 2 uker (14 dager) fra innrullering i denne studien (inkludert kjemoterapi og målrettet terapi) er ekskludert; også pasienter som har fullført palliativ strålebehandling mer enn 14 dager før den første dosen av MGCD516 er kvalifisert
• Pasienter som har hatt en større operasjon eller betydelig traumatisk skade (skade som krever > 4 uker [28 dager] for å helbrede) innen 4 uker (28 dager) etter oppstart av studiemedikamentet, pasienter som ikke har kommet seg etter bivirkningene av noen større kirurgi (definert som krever generell anestesi) eller pasienter som forventes å kreve større kirurgi i løpet av studien
• Pasienter som tidligere har blitt behandlet med mTOR-hemmere som everolimus og temsirolimus, eller med c-MET-hemmere som cabozantinib
• Pasienter som har organallograft
• Kjent eller mistenkt autoimmun sykdom; pasienter med en historie med inflammatorisk tarmsykdom (inkludert Crohns sykdom og ulcerøs kolitt) og autoimmune lidelser som revmatoid artritt, systemisk progressiv sklerose (sklerodermi), systemisk lupus erythematosus eller autoimmun vaskulitt (f.eks. Wegeners granulomatose fra denne studien); Pasienter med en historie med Hashimotos tyreoiditt som kun krever hormonerstatning, type I diabetes eller psoriasis som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger, får delta.
• Kjent historie med å ha testet positivt for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)
• Enhver underliggende medisinsk tilstand, som etter etterforskerens mening vil gjøre administrering av studiemedikamentet farlig eller tilsløre tolkningen av uønskede hendelser, for eksempel en tilstand forbundet med hyppig diaré, ukontrollert kvalme, oppkast, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon som kan endre absorpsjonen av MGCD516 betydelig
• Pasienter må ikke ha mottatt tidligere kreftbehandling med noen immunkontrollpunkthemmere som anti-CLTA-4, anti-PD1 eller anti-PD-L1
• Pasienter som samtidig får systemisk behandling for nyrecellekreft er ekskludert
• Pasienter må ikke planlegges å motta et annet eksperimentelt legemiddel mens de er på denne studien
• Pasienter som bruker høydose steroid (f.eks. > 10 mg prednison daglig eller tilsvarende) eller andre mer potente immunsuppresjonsmedisiner (f.eks. infliksimab); aktuelle, inhalerte, intraartikulære, okulære eller intranasale kortikosteroider (med minimal systemisk absorpsjon) er tillatt; en kort kur (=<48 timer) med systemiske kortikosteroider for profylakse (f.eks. fra kontrastfargeallergi) er tillatt
• Pasienter som har noen alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander eller andre tilstander som kan påvirke deres deltakelse i studien, slik som: symptomatisk kongestiv hjertesvikt av New York Heart Association klasse III eller IV; ustabil angina pectoris, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, hjerteinfarkt innen 6 måneder etter oppstart av studiemedikamentet, alvorlig ukontrollert hjertearytmi eller annen klinisk signifikant hjertesykdom; alvorlig svekket lungefunksjon som definert som oksygenmetning (O2) som er 88 % eller mindre i hvile på romluft; ukontrollert diabetes som definert ved blodsukker > 200 mg/dl (11,1 mmol/l); systemisk sopp-, bakterie-, virus- eller annen infeksjon som ikke er kontrollert (definert som å vise pågående tegn/symptomer relatert til infeksjonen og uten bedring) til tross for passende antibiotika eller annen behandling; leversykdom som skrumplever eller kronisk aktiv hepatitt; positiv test for hepatitt B-virus (HBV) ved bruk av HBV-overflateantigen (HBV sAg)-test eller positiv test for hepatitt C-virus (HCV) ved bruk av HCV-ribonukleinsyre (RNA) eller HCV-antistofftest som indikerer akutt eller kronisk infeksjon
• Pasienter må ikke ha andre sykdommer, metabolsk dysfunksjon, fysisk undersøkelse eller kliniske laboratoriefunn som gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som kontraindiserer bruken av MGCD516 eller nivolumab eller som kan påvirke tolkningen av resultatene av studien eller gjengivelsen. personen med høy risiko for behandlingskomplikasjoner
• Pasienter bør ikke få immunisering med svekkede levende vaksiner innen én uke (7 dager) etter studiestart eller i løpet av studieperioden
• Ukontrollerte hjerne- eller leptomeningeale metastaser, inkludert pasienter som fortsetter å kreve glukokortikoider for hjerne- eller leptomeningeale metastaser
• Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer, eller voksne med reproduksjonspotensial som ikke bruker effektive prevensjonsmetoder; hvis det brukes barriereprevensjonsmidler, må disse fortsettes gjennom hele forsøket av begge kjønn; hormonelle prevensjonsmidler er ikke akseptable som eneste prevensjonsmetode; (kvinner i fertil alder må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 14 dager før studiestart; graviditetstesten må gjentas hvis den utføres > 14 dager før administrering av MGCD516)
• Alle pasienter som ikke kan overholde avtalene som kreves i denne protokollen, må ikke registreres i denne studien
• Samtidig behandling med medisiner som er kjent for å forlenge QT-intervallet betydelig og/eller assosiert med økt risiko for Torsade de Pointes-arytmi; hovedetterforskeren (PI) er den endelige dommeren i spørsmål knyttet til valgbarhet
• Pasienter med venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 40 %