Sitravatinib och Nivolumab vid behandling av patienter med avancerad eller metastaserad njurcancer

Inklusionskriterier:

• Patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftad metastaserad/avancerad klarcells-RCC, eller RCC med en klarcellskomponent, som har fått 1 eller 2 tidigare anti-angiogena behandlingsregimer (+/- cytokinterapi med interleukin-2 eller interferon-alfa) i avancerad eller metastatisk miljö; exempel på anti-angiogena medel inkluderar, men är inte begränsade till, sorafenib, sunitinib, pazopanib, axitinib och bevacizumab
• Det måste finnas tecken på progression på eller efter den senaste behandlingsregimen som erhölls och inom 6 månader efter inskrivningen
• Patienterna måste ha minst ett mätbart sjukdomsställe, definierat som en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras) och mäter >= 15 mm med konventionella tekniker eller >= 10 mm med känsligare tekniker såsom magnetisk resonanstomografi (MRT) eller spiral datortomografi (CT) skanning; om patienten har haft tidigare strålning mot markörskadan/-erna, måste det finnas tecken på progression sedan strålningen
• Karnofsky prestandastatus >= 70
• Hemoglobin >= 9 g/dl (behandling tillåten) (inom 14 dagar före studiestart)
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/uL (inom 14 dagar före studiestart)
• Trombocyter >= 100 000/uL (inom 14 dagar före studiestart)
• Totalt bilirubin =< 1,5 mg/dl (inom 14 dagar före studiestart)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT]) eller alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 x institutionell övre normalgräns (ULN), förutom vid känd levermetastas, där kan vara < 5 x ULN (inom 14 dagar före studiestart)
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN (så länge patienten inte behöver dialys); a) kan få transfusion b) om kreatinin inte är < 1,5 x ULN, beräkna sedan med Cockcroft-Gault-metoder eller lokal institutionell standard och kreatininclearance (CrCl) måste vara >= 40 ml/kg/1,73 m^2 (inom 14 dagar före studiestart)
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) och partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x ULN inom 14 dagar före studiestart; Terapeutisk antikoagulering med warfarin är tillåten om mål-INR =< 3 på en stabil dos warfarin eller på en stabil dos av lågmolekylärt heparin (LMW) i > 2 veckor (14 dagar) vid tidpunkten för inskrivningen
• Kvinnliga patienter i fertil ålder (inte postmenopausala på minst 12 månader och inte kirurgiskt sterila) måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter humant koriongonadotropin [HCG]) inom 14 dagar före studien inträde; Graviditetstestet måste upprepas om det utförs > 14 dagar innan studieläkemedlet påbörjas
• Kvinnor får inte amma
• Patienter med en historia av allvarlig psykiatrisk sjukdom måste bedömas (av den behandlande läkaren) kunna till fullo förstå studiens undersökningskaraktär och riskerna förknippade med behandlingen
• Patienter med kontrollerade hjärnmetastaser är tillåtna enligt protokoll om de hade ensamma hjärnmetastaser som kirurgiskt resekerades eller behandlades med strålkirurgi eller gammakniv, utan återfall eller ödem under 1 månad (4 veckor)

Exklusions kriterier:

• Patienter får inte ha några andra maligniteter under de senaste 2 åren förutom in situ-karcinom på något ställe, eller adekvat behandlad (utan återkommande efter resektion eller efter strålbehandling) karcinom i livmoderhalsen eller basal- eller skivepitelcancer i huden eller aktiva icke-hotande andra malignitet som inte, enligt utredarens åsikt, potentiellt skulle störa patientens förmåga att delta och/eller slutföra denna studie; exempel inkluderar men inte begränsat till: urotelial cancer grad Ta eller T1, adenokarcinom i prostata behandlad med aktiv övervakning
• Patienter som för närvarande får anticancerterapier eller som har fått anticancerterapier inom 2 veckor (14 dagar) från inskrivningen i denna studie (inklusive kemoterapi och riktad terapi) exkluderas; även patienter som har avslutat palliativ strålbehandling mer än 14 dagar före den första dosen av MGCD516 är berättigade
• Patienter som har genomgått en större operation eller betydande traumatisk skada (skada som kräver > 4 veckor [28 dagar] för att läka) inom 4 veckor (28 dagar) efter start av studieläkemedlet, patienter som inte har återhämtat sig från biverkningarna av någon större operation (definierad som att kräva generell anestesi) eller patienter som förväntas behöva en större operation under studiens gång
• Patienter som tidigare har behandlats med mTOR-hämmare som everolimus och temsirolimus, eller med c-MET-hämmare som cabozantinib
• Patienter som har organallotransplantat
• Känd eller misstänkt autoimmun sjukdom; patienter med en historia av inflammatorisk tarmsjukdom (inklusive Crohns sjukdom och ulcerös kolit) och autoimmuna sjukdomar såsom reumatoid artrit, systemisk progressiv skleros (sklerodermi), systemisk lupus erythematosus eller autoimmun vaskulit (t.ex. Wegeners exkludering av granulomatos från denna studie); Patienter med Hashimotos tyreoidit i anamnesen som endast kräver hormonersättning, typ I-diabetes eller psoriasis som inte kräver systemisk behandling, eller tillstånd som inte förväntas återkomma i avsaknad av en extern trigger får delta
• Känd historia av att testa positivt för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)
• Varje underliggande medicinskt tillstånd, som enligt utredarens åsikt kommer att göra administreringen av studieläkemedlet farligt eller dölja tolkningen av biverkningar, såsom ett tillstånd i samband med frekvent diarré, okontrollerat illamående, kräkningar, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion som kan signifikant förändra absorptionen av MGCD516
• Patienter får inte ha fått tidigare anticancerbehandling med några immunkontrollpunktshämmare som anti-CLTA-4, anti-PD1 eller anti-PD-L1
• Patienter som får någon samtidig systemisk behandling för njurcellscancer exkluderas
• Patienter får inte schemaläggas att få ett annat experimentellt läkemedel under denna studie
• Patienter som tar högdos steroid (t.ex. > 10 mg prednison dagligen eller motsvarande) eller andra mer potenta immunsuppressionsmediciner (t.ex. infliximab); topikala, inhalerade, intraartikulära, okulära eller intranasala kortikosteroider (med minimal systemisk absorption) är tillåtna; en kort kur (=<48 timmar) med systemiska kortikosteroider för profylax (t.ex. från kontrastfärgsallergi) är tillåten
• Patienter som har några allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd eller andra tillstånd som kan påverka deras deltagande i studien, såsom: symtomatisk kongestiv hjärtsvikt av New York Heart Association klass III eller IV; instabil angina pectoris, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, hjärtinfarkt inom 6 månader efter start av studieläkemedlet, allvarlig okontrollerad hjärtarytmi eller någon annan kliniskt signifikant hjärtsjukdom; allvarligt nedsatt lungfunktion definierad som syremättnad (O2) som är 88 % eller mindre i vila på rumsluft; okontrollerad diabetes definierad av blodglukos > 200 mg/dl (11,1 mmol/l); systemisk svamp-, bakterie-, virus- eller annan infektion som inte är kontrollerad (definierad som att uppvisa pågående tecken/symtom relaterade till infektionen och utan förbättring) trots lämplig antibiotika eller annan behandling; leversjukdom såsom cirros eller kronisk aktiv hepatit; positivt test för hepatit B-virus (HBV) med HBV-ytantigen (HBV sAg)-test eller positivt test för hepatit C-virus (HCV) med HCV-ribonukleinsyra (RNA) eller HCV-antikroppstest som indikerar akut eller kronisk infektion
• Patienter får inte ha andra sjukdomar i anamnesen, metabolisk dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som ger rimliga misstankar om en sjukdom eller ett tillstånd som kontraindicerar användningen av MGCD516 eller nivolumab eller som kan påverka tolkningen av studiens resultat eller återgivning. patienten med hög risk för behandlingskomplikationer
• Patienter ska inte få immunisering med försvagade levande vacciner inom en vecka (7 dagar) efter studiestart eller under studieperioden
• Okontrollerade hjärn- eller leptomeningeala metastaser, inklusive patienter som fortsätter att behöva glukokortikoider för hjärn- eller leptomeningeala metastaser
• Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar, eller vuxna med reproduktionspotential som inte använder effektiva preventivmedel; om barriärpreventivmedel används måste dessa fortsätta under hela försöket av båda könen; hormonella preventivmedel är inte acceptabla som en enda preventivmetod; (kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 14 dagar innan studiestart; graviditetstestet måste upprepas om det utförs > 14 dagar före administrering av MGCD516)
• Alla patienter som inte kan följa de möten som krävs i detta protokoll får inte inkluderas i denna studie
• Samtidig behandling med mediciner som är kända för att avsevärt förlänga QT-intervallet och/eller förknippas med ökad risk för Torsade de Pointes-arytmi; huvudutredaren (PI) är den slutliga domaren i frågor som rör behörighet
• Patienter med vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) < 40 %