Sitravatinib en Nivolumab bij de behandeling van patiënten met gevorderde of uitgezaaide nierkanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigd gemetastaseerd/geavanceerd clear cell RCC, of ​​RCC met een clear cell component, die 1 of 2 eerdere anti-angiogene therapieregimes (+/- cytokinetherapie met interleukine-2 of interferon-alfa) hebben gekregen in de geavanceerde of gemetastaseerde instelling; voorbeelden van anti-angiogene middelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, sorafenib, sunitinib, pazopanib, axitinib en bevacizumab
• Er moet bewijs zijn van progressie tijdens of na het laatste behandelingsregime en binnen 6 maanden na inschrijving
• Patiënten moeten ten minste één meetbare ziekteplaats hebben, gedefinieerd als een laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter moet worden vastgelegd) en >= 15 mm meet met conventionele technieken of >= 10 mm met meer gevoelige technieken zoals magnetische resonantie beeldvorming (MRI) of spiraal computertomografie (CT) scan; als de patiënt eerder is bestraald op de markerlaesie(s), moet er bewijs zijn van progressie sinds de bestraling
• Prestatiestatus Karnofsky >= 70
• Hemoglobine >= 9 g/dl (behandeling toegestaan) (binnen 14 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek)
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/uL (binnen 14 dagen voorafgaand aan het begin van de studie)
• Bloedplaatjes >= 100.000/uL (binnen 14 dagen voorafgaand aan het begin van de studie)
• Totaal bilirubine =< 1,5 mg/dl (binnen 14 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) of alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN), behalve bij bekende levermetastase, waarbij kan < 5 x ULN zijn (binnen 14 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek)
• Serumcreatinine =< 1,5 x ULN (zolang de patiënt geen dialyse nodig heeft); a) kan een transfusie krijgen b) als creatinine niet < 1,5 x ULN is, bereken dan volgens Cockcroft-Gault-methoden of lokale institutionele standaard en de creatinineklaring (CrCl) moet >= 40 ml/kg/1,73 zijn m^2 (binnen 14 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie)
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) en partiële tromboplastinetijd (PTT) =< 1,5 x ULN binnen 14 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek; therapeutische antistolling met warfarine is toegestaan ​​als doel-INR =< 3 op een stabiele dosis warfarine of op een stabiele dosis heparine met een laag molecuulgewicht (LMW) gedurende > 2 weken (14 dagen) op het moment van inschrijving
• Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd (niet postmenopauzaal gedurende ten minste 12 maanden en niet chirurgisch steriel) moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente eenheden humaan choriongonadotrofine [HCG]) binnen 14 dagen vóór het onderzoek binnenkomst; zwangerschapstest moet worden herhaald indien uitgevoerd > 14 dagen vóór aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel
• Vrouwen mogen geen borstvoeding geven
• Patiënten met een voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische aandoening moeten worden beoordeeld (door de behandelend arts) die in staat zijn om het onderzoekskarakter van de studie en de risico's die aan de therapie zijn verbonden volledig te begrijpen
• Patiënten met gecontroleerde hersenmetastasen zijn volgens protocol toegestaan ​​als ze solitaire hersenmetastasen hadden die operatief waren weggesneden of behandeld met radiochirurgie of gammames, zonder recidief of oedeem gedurende 1 maand (4 weken)

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten mogen in de afgelopen 2 jaar geen andere maligniteiten hebben gehad, behalve in situ carcinoom van welke plaats dan ook, of adequaat behandeld (zonder recidief na resectie of post-radiotherapie) cervixcarcinoom of basaal- of plaveiselcelcarcinomen van de huid of actief niet-bedreigende tweede maligniteit die, naar de mening van de onderzoeker, het vermogen van de patiënt om deel te nemen aan en/of het voltooien van dit onderzoek mogelijk niet zou belemmeren; voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot: urotheelkanker graad Ta of T1, adenocarcinoom van de prostaat behandeld door actief toezicht
• Patiënten die momenteel antikankertherapieën krijgen of die binnen 2 weken (14 dagen) na inschrijving voor dit onderzoek (inclusief chemotherapie en gerichte therapie) antikankertherapieën hebben gekregen, zijn uitgesloten; ook komen patiënten in aanmerking die meer dan 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis MGCD516 palliatieve radiotherapie hebben voltooid
• Patiënten die binnen 4 weken (28 dagen) na de start van het onderzoeksgeneesmiddel een grote operatie of een aanzienlijk traumatisch letsel hebben ondergaan (letsel dat > 4 weken [28 dagen] nodig heeft om te genezen), patiënten die niet hersteld zijn van de bijwerkingen van een operatie (gedefinieerd als waarbij algemene anesthesie nodig is) of patiënten van wie wordt verwacht dat ze in de loop van het onderzoek een grote operatie zullen ondergaan
• Patiënten die eerder zijn behandeld met mTOR-remmers zoals everolimus en temsirolimus, of met c-MET-remmers zoals cabozantinib
• Patiënten met orgaantransplantaten
• Bekende of vermoede auto-immuunziekte; patiënten met een voorgeschiedenis van inflammatoire darmaandoeningen (waaronder de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa) en auto-immuunziekten zoals reumatoïde artritis, systemische progressieve sclerose (sclerodermie), systemische lupus erythematosus of auto-immune vasculitis (bijv. Wegener-granulomatose) zijn uitgesloten van deze studie; patiënten met een voorgeschiedenis van Hashimoto's thyroïditis die alleen hormoonvervanging nodig hebben, diabetes type I of psoriasis die geen systemische behandeling nodig hebben, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen deelnemen
• Bekende voorgeschiedenis van positief testen op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS)
• Elke onderliggende medische aandoening die naar de mening van de onderzoeker de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel gevaarlijk maakt of de interpretatie van bijwerkingen vertroebelt, zoals een aandoening die gepaard gaat met frequente diarree, ongecontroleerde misselijkheid, braken, malabsorptiesyndroom of dunnedarmresectie die kan de absorptie van MGCD516 aanzienlijk veranderen
• Patiënten mogen niet eerder antikankertherapie hebben gekregen met immuuncontrolepuntremmers zoals anti-CLTA-4, anti-PD1 of anti-PD-L1
• Patiënten die gelijktijdig een systemische therapie voor niercelkanker krijgen, worden uitgesloten
• Patiënten mogen tijdens deze studie niet worden ingepland om een ​​ander experimenteel geneesmiddel te krijgen
• Patiënten die een hoge dosis steroïden gebruiken (bijv. > 10 mg prednison per dag of equivalent) of andere krachtigere immuunonderdrukkende medicijnen (bijv. infliximab); topische, inhalatie-, intra-articulaire, oculaire of intranasale corticosteroïden (met minimale systemische absorptie) zijn toegestaan; een korte kuur (=< 48 uur) met systemische corticosteroïden voor profylaxe (bijv. van contraststofallergie) is toegestaan
• Patiënten met ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen of andere aandoeningen die hun deelname aan het onderzoek kunnen beïnvloeden, zoals: symptomatisch congestief hartfalen van klasse III of IV van de New York Heart Association; onstabiele angina pectoris, symptomatisch congestief hartfalen, myocardinfarct binnen 6 maanden na aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel, ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen of enige andere klinisch significante hartziekte; ernstig gestoorde longfunctie zoals gedefinieerd als zuurstofverzadiging (O2) van 88% of minder in rust op kamerlucht; ongecontroleerde diabetes zoals gedefinieerd door bloedglucose > 200 mg/dl (11,1 mmol/l); systemische schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie die niet onder controle is (gedefinieerd als het vertonen van aanhoudende tekenen/symptomen gerelateerd aan de infectie en zonder verbetering) ondanks geschikte antibiotica of andere behandeling; leverziekte zoals cirrose of chronische actieve hepatitis; positieve test op hepatitis B-virus (HBV) met behulp van HBV-oppervlakteantigeentest (HBV sAg) of positieve test op hepatitis C-virus (HCV) met behulp van HCV-ribonucleïnezuur (RNA) of HCV-antilichaamtest die acute of chronische infectie aangeeft
• Patiënten mogen geen voorgeschiedenis hebben van andere ziekten, metabole disfunctie, bevindingen bij lichamelijk onderzoek of bevindingen uit klinisch laboratoriumonderzoek die een redelijk vermoeden geven van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van MGCD516 of nivolumab of die de interpretatie van de resultaten van het onderzoek of weergave zou kunnen beïnvloeden. het onderwerp met een hoog risico op behandelingscomplicaties
• Patiënten mogen binnen een week (7 dagen) na aanvang van het onderzoek of tijdens de onderzoeksperiode geen immunisatie met verzwakte levende vaccins krijgen
• Ongecontroleerde hersen- of leptomeningeale metastasen, inclusief patiënten die glucocorticoïden nodig blijven hebben voor hersen- of leptomeningeale metastasen
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of volwassen vrouwen die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptie gebruiken; als barrière-anticonceptiva worden gebruikt, moeten deze door beide geslachten tijdens de hele proef worden voortgezet; hormonale anticonceptiva zijn niet aanvaardbaar als enige anticonceptiemethode; (vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest in urine of serum hebben binnen 14 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie; zwangerschapstest moet worden herhaald indien uitgevoerd > 14 dagen vóór toediening van MGCD516)
• Patiënten die niet kunnen voldoen aan de in dit protocol vereiste afspraken, mogen niet in dit onderzoek worden opgenomen
• Gelijktijdige therapie met medicijnen waarvan bekend is dat ze het QT-interval aanzienlijk verlengen en/of geassocieerd zijn met een verhoogd risico op Torsade de Pointes-aritmie; de hoofdonderzoeker (PI) is de uiteindelijke arbiter in vragen met betrekking tot geschiktheid
• Patiënten met linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 40%