Sitravatinib y nivolumab en el tratamiento de pacientes con cáncer de riñón avanzado o metastásico

Criterios de inclusión:

• Pacientes con CCR metastásico/avanzado de células claras confirmado histológica o citológicamente, o CCR con un componente de células claras, que hayan recibido 1 o 2 regímenes previos de terapia antiangiogénica (+/- terapia con citocinas con interleucina-2 o interferón-alfa) en el configuración avanzada o metastásica; los ejemplos de agentes antiangiogénicos incluyen, entre otros, sorafenib, sunitinib, pazopanib, axitinib y bevacizumab
• Debe haber evidencia de progresión en o después del último régimen de tratamiento recibido y dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción
• Los pacientes deben tener al menos un sitio medible de la enfermedad, definido como una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) y mide >= 15 mm con técnicas convencionales o >= 10 mm con técnicas más sensibles tales como imágenes por resonancia magnética (IRM) o tomografía computarizada (TC) espiral; si el paciente ha recibido radiación previa a la(s) lesión(es) marcadora(s), debe haber evidencia de progresión desde que la radiación
• Estado funcional de Karnofsky >= 70
• Hemoglobina >= 9 g/dl (tratamiento permitido) (dentro de los 14 días anteriores al ingreso al estudio)
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/uL (dentro de los 14 días anteriores al ingreso al estudio)
• Plaquetas >= 100 000/uL (dentro de los 14 días anteriores al ingreso al estudio)
• Bilirrubina total =< 1,5 mg/dl (dentro de los 14 días anteriores al ingreso al estudio)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT]) o alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x límite superior normal institucional (ULN), excepto en metástasis hepática conocida, en la que puede ser < 5 x ULN (dentro de los 14 días anteriores al ingreso al estudio)
• Creatinina sérica =< 1,5 x ULN (siempre y cuando el paciente no requiera diálisis); a) puede recibir una transfusión b) si la creatinina no es < 1,5 x ULN, entonces calcule mediante los métodos de Cockcroft-Gault o el estándar institucional local y el aclaramiento de creatinina (CrCl) debe ser >= 40 ml/kg/1,73 m^2 (dentro de los 14 días anteriores al ingreso al estudio)
• Índice normalizado internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 x LSN dentro de los 14 días anteriores al ingreso al estudio; se permite la anticoagulación terapéutica con warfarina si el INR objetivo = < 3 con una dosis estable de warfarina o con una dosis estable de heparina de bajo peso molecular (BPM) durante > 2 semanas (14 días) en el momento de la inscripción
• Las pacientes en edad fértil (no posmenopáusicas durante al menos 12 meses y no estériles quirúrgicamente) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana [HCG]) dentro de los 14 días anteriores al estudio. entrada; la prueba de embarazo debe repetirse si se realiza > 14 días antes de comenzar el fármaco del estudio
• Las mujeres no deben estar amamantando
• Los pacientes con antecedentes de enfermedades psiquiátricas importantes deben ser considerados (por el médico tratante) como capaces de comprender completamente la naturaleza de investigación del estudio y los riesgos asociados con la terapia.
• Los pacientes con metástasis cerebrales controladas están permitidos en el protocolo si tuvieron metástasis cerebrales solitarias que fueron resecadas quirúrgicamente o tratadas con radiocirugía o bisturí gamma, sin recurrencia o edema durante 1 mes (4 semanas)

Criterio de exclusión:

• Los pacientes no deben tener otras neoplasias malignas en los últimos 2 años, excepto carcinoma in situ de cualquier sitio, o carcinoma de cuello uterino tratado adecuadamente (sin recurrencia después de la resección o después de la radioterapia) o carcinomas de células basales o escamosas de la piel o cáncer activo. segunda neoplasia maligna no amenazante que, en opinión del investigador, no interferiría potencialmente con la capacidad del paciente para participar y/o completar este ensayo; los ejemplos incluyen, entre otros: cáncer urotelial de grado Ta o T1, adenocarcinoma de próstata tratado mediante vigilancia activa
• Se excluyen los pacientes que actualmente reciben terapias contra el cáncer o que han recibido terapias contra el cáncer dentro de las 2 semanas (14 días) desde la inscripción en este estudio (incluida la quimioterapia y la terapia dirigida); además, los pacientes que hayan completado la radioterapia paliativa más de 14 días antes de la primera dosis de MGCD516 son elegibles
• Pacientes que hayan tenido una cirugía mayor o una lesión traumática significativa (lesión que requiera > 4 semanas [28 días] para sanar) dentro de las 4 semanas (28 días) del inicio del fármaco del estudio, pacientes que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de cualquier cirugía (definida como que requiere anestesia general) o pacientes que se espera que requieran cirugía mayor durante el curso del estudio
• Pacientes que hayan sido tratados previamente con inhibidores de mTOR como everolimus y temsirolimus, o con inhibidores de c-MET como cabozantinib
• Pacientes que tienen aloinjertos de órganos
• Enfermedad autoinmune conocida o sospechada; los pacientes con antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal (incluida la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa) y trastornos autoinmunes como artritis reumatoide, esclerosis sistémica progresiva (esclerodermia), lupus eritematoso sistémico o vasculitis autoinmune (p. ej., granulomatosis de Wegener) están excluidos de este estudio; Se permite la participación de pacientes con antecedentes de tiroiditis de Hashimoto que solo requieren reemplazo hormonal, diabetes tipo I o psoriasis que no requieren tratamiento sistémico, o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
• Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido
• Cualquier afección médica subyacente que, en opinión del investigador, haga que la administración del fármaco del estudio sea peligrosa u oscurezca la interpretación de los eventos adversos, como una afección asociada con diarrea frecuente, náuseas no controladas, vómitos, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado que puede alterar significativamente la absorción de MGCD516
• Los pacientes no deben haber recibido terapia anticancerígena previa con inhibidores de puntos de control inmunitarios, como anti-CLTA-4, anti-PD1 o anti-PD-L1.
• Se excluyen los pacientes que reciben cualquier tratamiento sistémico concomitante para el cáncer de células renales.
• Los pacientes no deben programarse para recibir otro fármaco experimental mientras estén en este estudio.
• Pacientes que toman dosis altas de esteroides (p. ej., > 10 mg de prednisona al día o equivalente) u otros medicamentos inmunosupresores más potentes (p. ej., infliximab); se permiten los corticosteroides tópicos, inhalados, intraarticulares, oculares o intranasales (con absorción sistémica mínima); se permite un curso breve (=< 48 horas) de corticosteroides sistémicos para la profilaxis (p. ej., de la alergia a los medios de contraste)
• Pacientes que tengan cualquier condición médica grave y/o no controlada u otras condiciones que puedan afectar su participación en el estudio, tales como: insuficiencia cardíaca congestiva sintomática de clase III o IV de la New York Heart Association; angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores al inicio del fármaco del estudio, arritmia cardíaca grave no controlada o cualquier otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa; función pulmonar gravemente deteriorada, definida como una saturación de oxígeno (O2) del 88 % o menos en reposo con aire ambiente; diabetes no controlada definida por glucosa en sangre > 200 mg/dl (11,1 mmol/l); infección sistémica fúngica, bacteriana, viral u otra que no está controlada (definida como la exhibición de signos/síntomas continuos relacionados con la infección y sin mejoría) a pesar de los antibióticos apropiados u otro tratamiento; enfermedad hepática como cirrosis o hepatitis activa crónica; prueba positiva para el virus de la hepatitis B (VHB) usando la prueba del antígeno de superficie del VHB (HBV sAg) o prueba positiva para el virus de la hepatitis C (VHC) usando el ácido ribonucleico (ARN) del VHC o prueba de anticuerpos contra el VHC que indica infección aguda o crónica
• Los pacientes no deben tener antecedentes de otras enfermedades, disfunción metabólica, hallazgos del examen físico o hallazgos de laboratorio clínico que hagan sospechar razonablemente una enfermedad o condición que contraindique el uso de MGCD516 o nivolumab o que pueda afectar la interpretación de los resultados del estudio o hacer el sujeto con alto riesgo de complicaciones del tratamiento
• Los pacientes no deben recibir inmunización con vacunas vivas atenuadas dentro de una semana (7 días) del ingreso al estudio o durante el período del estudio.
• Metástasis cerebrales o leptomeníngeas no controladas, incluidos pacientes que continúan requiriendo glucocorticoides para metástasis cerebrales o leptomeníngeas
• Pacientes de sexo femenino que están embarazadas o amamantando, o adultos en edad reproductiva que no usan métodos anticonceptivos efectivos; si se utilizan anticonceptivos de barrera, ambos sexos deben continuar durante todo el ensayo; los anticonceptivos hormonales no son aceptables como único método anticonceptivo; (las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 14 días anteriores al ingreso al estudio; la prueba de embarazo debe repetirse si se realiza > 14 días antes de la administración de MGCD516)
• Cualquier paciente que no pueda cumplir con las citas requeridas en este protocolo no debe inscribirse en este estudio.
• Terapia concurrente con medicamentos conocidos por prolongar significativamente el intervalo QT y/o asociados con un mayor riesgo de arritmia Torsade de Pointes; el investigador principal (PI) es el árbitro final en cuestiones relacionadas con la elegibilidad
• Pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 40%