Sitravatinib a nivolumab v léčbě pacientů s pokročilým nebo metastatickým karcinomem ledvin

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzeným metastatickým/pokročilým jasným buněčným RCC nebo RCC s jasnou buněčnou složkou, kteří podstoupili 1 nebo 2 předchozí antiangiogenní léčebné režimy (+/- cytokinová terapie s interleukinem-2 nebo interferonem-alfa) v pokročilé nebo metastatické nastavení; příklady antiangiogenních látek zahrnují, ale nejsou omezeny na, sorafenib, sunitinib, pazopanib, axitinib a bevacizumab
• Musí existovat důkaz o progresi během nebo po posledním přijatém léčebném režimu a do 6 měsíců od zařazení
• Pacienti musí mít alespoň jedno měřitelné místo onemocnění, definované jako léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) a měří >= 15 mm konvenčními technikami nebo >= 10 mm citlivějšími technikami jako je zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) nebo skenování spirální počítačovou tomografií (CT); pokud pacient podstoupil předchozí ozařování markerové léze (lézí), musí existovat důkaz o progresi od ozařování
• Stav výkonu podle Karnofského >= 70
• Hemoglobin >= 9 g/dl (léčba povolena) (během 14 dnů před vstupem do studie)
• Absolutní počet neutrofilů >= 1 500/ul (během 14 dnů před vstupem do studie)
• Krevní destičky >= 100 000/ul (během 14 dnů před vstupem do studie)
• Celkový bilirubin = < 1,5 mg/dl (během 14 dnů před vstupem do studie)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) nebo alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN), s výjimkou známých jaterních metastáz, kde může být < 5 x ULN (do 14 dnů před vstupem do studie)
• Sérový kreatinin = < 1,5 x ULN (pokud pacient nevyžaduje dialýzu); a) může dostat transfuzi b) pokud kreatinin není < 1,5 x ULN, pak vypočítejte Cockcroft-Gault metodami nebo místním institucionálním standardem a clearance kreatininu (CrCl) musí být >= 40 ml/kg/1,73 m^2 (do 14 dnů před vstupem do studie)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a parciální tromboplastinový čas (PTT) = < 1,5 x ULN během 14 dnů před vstupem do studie; terapeutická antikoagulace warfarinem je povolena, pokud cílové INR = < 3 při stabilní dávce warfarinu nebo při stabilní dávce nízkomolekulárního (LMW) heparinu po dobu > 2 týdnů (14 dní) v době zařazení
• Pacientky ve fertilním věku (nejméně 12 měsíců po menopauze a nejsou chirurgicky sterilní) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky lidského choriového gonadotropinu [HCG]) během 14 dnů před studií vstup; těhotenský test musí být opakován, pokud je proveden > 14 dní před zahájením studie
• Ženy nesmí kojit
• Pacienti s anamnézou závažného psychiatrického onemocnění musí být posouzeni (ošetřujícím lékařem) tak, aby byli schopni plně porozumět zkoumané povaze studie a rizikům spojeným s léčbou.
• Pacienti s kontrolovanými mozkovými metastázami jsou povoleni podle protokolu, pokud měli solitární mozkové metastázy, které byly chirurgicky resekovány nebo léčeny radiochirurgickým zákrokem nebo gama nožem, bez recidivy nebo edému po dobu 1 měsíce (4 týdnů)

Kritéria vyloučení:

• Pacienti nesmějí mít v posledních 2 letech žádné jiné malignity kromě in situ karcinomu jakékoliv lokalizace nebo adekvátně léčeného (bez recidivy po resekci nebo po radioterapii) karcinomu děložního čípku nebo bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo aktivního neohrožující druhá malignita, která by podle názoru zkoušejícího potenciálně nenarušovala schopnost pacienta účastnit se a/nebo dokončit tuto studii; příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na: uroteliální karcinom stupně Ta nebo T1, adenokarcinom prostaty léčený aktivním sledováním
• Pacienti, kteří v současné době dostávají protirakovinné terapie nebo kteří podstoupili protirakovinné terapie do 2 týdnů (14 dnů) od zařazení do této studie (včetně chemoterapie a cílené terapie), jsou vyloučeni; také pacienti, kteří dokončili paliativní radiační terapii více než 14 dní před první dávkou MGCD516, jsou způsobilí
• Pacienti, kteří prodělali velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění (úraz vyžadující hojení > 4 týdny [28 dnů]) do 4 týdnů (28 dnů) od zahájení léčby studovaným lékem, pacienti, kteří se nezotabili z vedlejších účinků žádné závažné chirurgický zákrok (definovaný jako vyžadující celkovou anestezii) nebo pacienti, u kterých se očekává, že budou v průběhu studie vyžadovat velký chirurgický zákrok
• Pacienti, kteří byli dříve léčeni inhibitory mTOR, jako je everolimus a temsirolimus, nebo inhibitory c-MET, jako je cabozantinib
• Pacienti, kteří mají orgánové aloštěpy
• Známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění; pacienti s anamnézou zánětlivého onemocnění střev (včetně Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy) a autoimunitními poruchami, jako je revmatoidní artritida, systémová progresivní skleróza (sklerodermie), systémový lupus erythematodes nebo autoimunitní vaskulitida (např. Wegenerova granulomatóza), jsou z této studie vyloučeni; účast je povolena pacientům s anamnézou Hashimotovy tyreoiditidy vyžadující pouze hormonální substituci, diabetem I. typu nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování při absenci vnějšího spouštěče
• Známá historie pozitivního testování na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS)
• Jakýkoli základní zdravotní stav, který podle názoru zkoušejícího učiní podávání studovaného léku nebezpečným nebo zatemní výklad nežádoucích účinků, jako je stav spojený s častým průjmem, nekontrolovanou nevolností, zvracením, malabsorpčním syndromem nebo resekcí tenkého střeva, které může významně změnit absorpci MGCD516
• Pacienti nesmějí dříve dostávat protinádorovou léčbu žádnými inhibitory imunitního kontrolního bodu, jako jsou anti-CLTA-4, anti-PD1 nebo anti-PD-L1
• Pacienti, kteří dostávají jakoukoli souběžnou systémovou léčbu rakoviny ledvin, jsou vyloučeni
• Během této studie nesmí být pacientům naplánováno, že budou dostávat další experimentální lék
• Pacienti, kteří užívají vysoké dávky steroidů (např. > 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalent) nebo jiné silnější imunosupresivní léky (např. infliximab); jsou povoleny topické, inhalační, intraartikulární, oční nebo intranazální kortikosteroidy (s minimální systémovou absorpcí); krátká kúra (=< 48 hodin) systémových kortikosteroidů pro profylaxi (např. alergie na kontrastní barviva) je povolena
• Pacienti, kteří mají jakékoli závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy nebo jiné stavy, které by mohly ovlivnit jejich účast ve studii, jako jsou: symptomatické městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association; nestabilní angina pectoris, symptomatické městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu během 6 měsíců od zahájení léčby studovaným lékem, závažná nekontrolovaná srdeční arytmie nebo jakékoli jiné klinicky významné srdeční onemocnění; vážně narušená funkce plic definovaná jako saturace kyslíkem (O2), která je v klidu na vzduchu v místnosti 88 % nebo méně; nekontrolovaný diabetes definovaný glykémií > 200 mg/dl (11,1 mmol/l); systémová plísňová, bakteriální, virová nebo jiná infekce, která není kontrolována (definovaná jako vykazující přetrvávající příznaky/symptomy související s infekcí a bez zlepšení) navzdory vhodným antibiotikům nebo jiné léčbě; onemocnění jater, jako je cirhóza nebo chronická aktivní hepatitida; pozitivní test na virus hepatitidy B (HBV) pomocí testu povrchového antigenu HBV (HBV sAg) nebo pozitivní test na virus hepatitidy C (HCV) s použitím HCV ribonukleové kyseliny (RNA) nebo testu na protilátky proti HCV indikující akutní nebo chronickou infekci
• Pacienti nesmějí mít v anamnéze jiná onemocnění, metabolickou dysfunkci, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález dávající důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití MGCD516 nebo nivolumabu nebo který by mohl ovlivnit interpretaci výsledků studie nebo vyvolat subjekt s vysokým rizikem komplikací léčby
• Pacienti by neměli dostat imunizaci oslabenými živými vakcínami do jednoho týdne (7 dnů) od vstupu do studie nebo během období studie
• Nekontrolované mozkové nebo leptomeningeální metastázy, včetně pacientů, kteří nadále potřebují glukokortikoidy pro mozkové nebo leptomeningeální metastázy
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nebo dospělí s reprodukčním potenciálem, kteří nepoužívají účinné metody antikoncepce; pokud se používají bariérové ​​antikoncepce, musí v nich obě pohlaví pokračovat po celou dobu studie; hormonální antikoncepce není přijatelná jako jediná metoda antikoncepce; (ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 14 dnů před vstupem do studie; těhotenský test se musí opakovat, pokud je proveden > 14 dnů před podáním MGCD516)
• Do této studie nesmí být zařazeni pacienti, kteří nemohou dodržet termíny požadované v tomto protokolu
• Současná léčba léky, o kterých je známo, že významně prodlužují QT interval a/nebo jsou spojeny se zvýšeným rizikem arytmie Torsade de Pointes; hlavní řešitel (PI) je konečným arbitrem v otázkách týkajících se způsobilosti
• Pacienti s ejekční frakcí levé komory (LVEF) < 40 %