D-aspartato e Exercício Terapêutico (DAsp&TerapEx)

Um importante mecanismo responsável pela recuperação clínica após danos neurológicos de diferentes tipos é a plasticidade sináptica. O tecido nervoso pode aumentar ou desenergizar a transmissão interneuronal no nível sináptico de forma duradoura. Ao aumentar a eficiência da transmissão sináptica, por meio da potencialização de longo prazo (LTP), é possível compensar a perda de pulsos sinápticos em neurônios sobreviventes devido a danos cerebrais e restaurar sua função.

A nível sináptico, a LTP é regulada principalmente por receptores NMDA. Em modelos animais, a indução de plasticidade em neurônios sobreviventes por meio da estimulação de receptores NMDA demonstrou limitar as manifestações clínicas de danos neuronais. O NMDA endógeno é sintetizado pela metilação do D-aspartato (Asp) pela D-aspartatoartato metiltransferase. Além disso, o Asp atua como um neurotransmissor capaz de ativar o receptor NMDA, pois sua biossíntese, degradação, absorção e liberação ocorre no neurônio pré-sináptico, e sua liberação determina uma resposta nos neurônios pós-sinápticos. A expressão de Asp no SNC é muito abundante durante o período embrionário e nos primeiros anos, sendo significativamente reduzida na idade adulta.

Consistente com a capacidade do Asp de ativar o receptor NMDA, estudos recentes mostraram que a administração oral de Asp aumenta a indução de LTP em camundongos. Estudos preliminares do nosso grupo também mostraram um aumento na amplitude de LTP em indivíduos que sofrem de formas progressivas de Esclerose Múltipla após 2 semanas de ingestão diária per os de 2660 mg de Asp.

Também é sabido que o exercício terapêutico que caracteriza um tratamento reabilitador é capaz de induzir diversos benefícios nas esferas físico-funcional e cognitivo-emocional. A esse respeito, foi amplamente demonstrado como a execução repetida de uma tarefa motora pode aumentar a excitabilidade cortical por meio da indução de mecanismos LTP.

Hipótese A promoção farmacológica da indução de LTP cortical pela ingestão de Asp em indivíduos com vários tipos de danos cerebrais (por exemplo, Esclerose Múltipla, Doença de Parkinson, Demência) pode favorecer os efeitos terapêuticos do tratamento reabilitador.

Objetivos Específicos Um estudo duplo-cego para avaliar os efeitos do D-aspartato na melhora do resultado do tratamento reabilitador resultante de danos cerebrais de diferentes origens (por exemplo, Esclerose Múltipla, Doença de Parkinson, Demência). Isso será possível graças às habilidades específicas de uma equipe multidisciplinar de neurologistas e fisiatras, profissionais de saúde como fisioterapeutas, terapeutas ocupacionais, psicólogos, fonoaudiólogos e o apoio de um engenheiro biomédico. Estas figuras profissionais já estão disponíveis na UCK Neurocirurgia do IRCCS Neuromed dirigido pelo proponente e colaboram ativamente para otimizar o exercício terapêutico de pacientes com danos neurológicos.

População do estudo Este estudo visa fornecer dados preliminares sobre a interação entre D-aspartato e exercício terapêutico na indução de fenômenos corticais de LTP. A estimativa amostral foi feita por analogia após análise da literatura. Tendo em vista o risco bastante alto de abandono, nossa intenção é recrutar pelo menos 100 indivíduos em uma população de pacientes com lesões cerebrais de várias origens, provenientes do departamento de neurologia do IRRCS Neuromed, Pozzilli.

Os critérios de inclusão e exclusão são especificados abaixo.

Desenho do estudo Estudo prospectivo duplo-cego, entre grupos paralelos randomizados e controlados por placebo.

Os pacientes recrutados serão randomizados para receber uma dose oral de 2.660 mg de D-aspartato uma vez ao dia ou placebo, além do tratamento convencional fornecido pela equipe relevante, por um período de 6 semanas. Os pacientes também serão submetidos a um Programa de Exercícios Terapêuticos (ET). Todas as terapias convencionais realizadas pelos pacientes serão registradas pelos operadores. Os pacientes serão avaliados no tempo zero antes de iniciar o tratamento (T-0W) após 6 semanas para avaliar os efeitos ao final do tratamento (T-6W) e às 12 semanas (T-12W) para avaliar a manutenção dos efeitos a longo prazo efeitos. A randomização será balanceada de acordo com idade, sexo e escolaridade.

A abordagem fisioterapêutica e/ou fonoaudiológica será diferente entre os pacientes considerando os diferentes tipos de lesões cerebrais e os diferentes níveis de incapacidade, de acordo com a equipe da unidade de reabilitação para cada caso.

Resultados esperados O presente estudo visa investigar se a associação entre o tratamento farmacológico com D-aspartato e o exercício terapêutico pode ser mais eficaz do que apenas o exercício terapêutico em favor da plasticidade sináptica e recuperação clínica sob ela, em pacientes com diversas formas de lesão cerebral.

O resultado esperado com base em estudos anteriores em camundongos (Errico, 2008, Errico, 2011) é que o D-aspartato, promovendo a plasticidade neuronal e atuando em sinergia com o exercício terapêutico, potencialize a recuperação de déficits em pacientes com diversos tipos de lesões cerebrais.