Ensaio PhII Panitumumabe, Nivolumabe, Ipilimumabe em Kras/Nras/BRAF tipo selvagem MSS refratário mCRC

Critério de inclusão:

1. Adenocarcinoma colorretal confirmado histologicamente ou citologicamente, com doença metastática irressecável ou doença localmente avançada documentada em estudos de diagnóstico por imagem.
2. Anteriormente recebeu 1-2 linhas anteriores de terapia. Os indivíduos que recidivarem dentro de 6 meses após a quimioterapia adjuvante composta por oxaliplatina e uma fluoropirimidina terão sua terapia adjuvante contada como uma linha de terapia anterior.
3. Tipo selvagem confirmado nos códons KRAS e NRAS 12, 13, 59, 61, 117 e 146; e BRAF códon 600, por padrão de teste de cuidados de espécimes tumorais. O tecido usado para teste pode ter sido coletado do local primário ou metastático.
4. Microssatélite estável conforme detectado por ensaio baseado em PCR ou metodologia de sequenciamento certificada pela CLIA, como Foundation One; ou reparo de incompatibilidade proficiente conforme detectado por imuno-histoquímica mostrando coloração nuclear intacta de MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2
5. Doença mensurável radiograficamente presente de acordo com RECIST 1.1
6. Idade ≥ 18 anos no momento do consentimento.
7. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.

8. As contagens de sangue realizadas dentro de 3 semanas antes do início da terapia do estudo devem ter contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mm3, plaquetas ≥ 100.000/mm3 e hemoglobina ≥ 9 g/dL.

   *Observação: Hematologia e outros parâmetros laboratoriais que são ≤ grau 2, mas ainda atendem aos critérios para entrada no estudo, são permitidos. Além disso, alterações nos parâmetros laboratoriais durante o estudo não devem ser consideradas eventos adversos, a menos que atendam aos critérios para modificação(ões) de dose da medicação em estudo delineados pelo protocolo e/ou piorem desde o início durante a terapia.

9. Os testes de função hepática realizados dentro de 3 semanas antes do início da terapia do estudo devem ter bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN), alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase ≤ 3 x LSN e albumina ≥ 2,5 g/dL.
10. A creatinina sérica realizada dentro de 3 semanas antes do início da terapia do estudo deve ser ≤ 1,5 x ULN ou ter uma depuração de creatinina calculada (usando a fórmula de Cockcroft-Gault fornecida no Apêndice 11.3) de ≥ 50 mL/minuto.
11. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 24 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar 2 métodos de contracepção eficazes ou abster-se de sexo heterossexual durante o período de tratamento e por 5 meses após a última dose do tratamento do estudo. Mulheres com potencial para engravidar são mulheres que não foram esterilizadas cirurgicamente (submetidas a histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou que não menstruaram por >1 ano.
12. Indivíduos do sexo masculino com parceiras devem ter feito vasectomia anteriormente ou concordar em usar um método contraceptivo adequado (ou seja, método de barreira dupla: preservativo mais agente espermicida) começando com a primeira dose da terapia do estudo até 7 meses após a última dose do tratamento do estudo .
13. Consentimento informado por escrito e autorização HIPAA para divulgação de informações pessoais de saúde. NOTA: A autorização HIPAA pode ser incluída no consentimento informado ou obtida separadamente.
14. Uma quantidade adequada de tecido tumoral de arquivo deve estar disponível na linha de base para ser elegível para inscrição no estudo. Se o tecido de arquivo não estiver disponível ou for inadequado, o sujeito deve consentir em ser submetido a uma biópsia obrigatória no início do estudo para participar do estudo.

Critério de exclusão:

1. Tratamento anterior com um anticorpo direcionado ao EGFR, incluindo cetuximabe ou panitumumabe.
2. Tratamento anterior com um anticorpo direcionado a pontos de verificação imunológicos, incluindo CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2 ou CD137.
3. Metástase cerebral conhecida não tratada ou metástase cerebral tratada dentro de 3 meses antes da inscrição neste estudo.
4. Tem evidência de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa.
5. Tem uma malignidade adicional conhecida que é ativa e/ou progressiva requerendo tratamento; as exceções incluem câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer in situ cervical ou de bexiga ou outro câncer para o qual o sujeito está livre de doença há pelo menos cinco anos.
6. Tratamento dentro de 21 dias da primeira dose do medicamento do estudo com qualquer outra quimioterapia, imunoterapia, terapia biológica, terapia de vacina ou tratamento experimental para o tratamento de malignidade ou falha na recuperação de efeitos adversos de terapias anteriores administradas 4 semanas antes do Estudo Dia 1. Todas as toxicidades de terapias anteriores devem ser ≤ Grau 1 (ou ≤ Grau 2 para alopecia ou neuropatia periférica). O tratamento sistêmico prévio no cenário adjuvante é permitido. Ver nota acima na inclusão 3.1.8
7. Qualquer distúrbio médico preexistente grave e/ou instável (além da exceção de malignidade acima), distúrbio psiquiátrico ou outras condições que possam interferir na segurança do sujeito, obtenção de consentimento informado ou conformidade com os procedimentos do estudo.
8. Grávida ou a amamentar, ou a planear engravidar até 6 meses após o fim do tratamento. (NOTA: o leite materno não pode ser armazenado para uso futuro enquanto a mãe estiver sendo tratada no estudo).
9. História de aloenxerto de órgão ou outra história de imunodeficiência, ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.
10. Incapacidade ou falta de vontade de cumprir os requisitos do estudo e/ou acompanhamento.
11. Qualquer cirurgia importante, radioterapia extensa, quimioterapia com toxicidade tardia clinicamente significativa, terapia biológica ou imunoterapia nos 21 dias anteriores à randomização e/ou quimioterapia diária ou semanal sem potencial para toxicidade tardia nos 14 dias anteriores à randomização.
12. Reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a medicamentos quimicamente relacionados ao medicamento em estudo.
13. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV). Indivíduos com evidência laboratorial de infecção por HBV e HCV serão permitidos.
14. Doença autoimune ativa que requer tratamento sistêmico nos últimos 3 meses (por exemplo, com agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico. Indivíduos com vitiligo ou asma/atopia infantil resolvida seriam uma exceção a esta regra. Indivíduos que requerem uso intermitente de broncodilatadores, injeções locais de esteroides ou esteroides inalatórios ou tópicos não seriam excluídos do estudo. Indivíduos com hipotireoidismo estável em reposição hormonal ou síndrome de Sjögren não serão excluídos do estudo.
15. Infecção ativa que requer terapia sistêmica intravenosa.