Badanie PhII Panitumumab, niwolumab, ipilimumab w Kras/Nras/BRAF Oporny MSS typu dzikiego mCRC

Kryteria przyjęcia:

1. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie gruczolakorak jelita grubego z nieresekcyjnymi przerzutami lub miejscowo zaawansowaną chorobą udokumentowaną w diagnostyce obrazowej.
2. Wcześniej otrzymał 1-2 wcześniejsze linie terapii. Pacjenci, u których wystąpi nawrót w ciągu 6 miesięcy chemioterapii uzupełniającej składającej się z oksaliplatyny i fluoropirymidyny, będą traktowani jako jedna wcześniejsza linia leczenia.
3. Potwierdzony typ dziki w kodonach KRAS i NRAS 12, 13, 59, 61, 117 i 146; i BRAF kodon 600, zgodnie ze standardowymi testami opieki próbki guza. Tkanka użyta do badania mogła zostać pobrana z ogniska pierwotnego lub przerzutowego.
4. Stabilność mikrosatelitarna wykryta za pomocą testu opartego na PCR lub metodologii sekwencjonowania z certyfikatem CLIA, takiej jak Foundation One; lub biegły w naprawie niedopasowań, co wykryto za pomocą immunohistochemii, wykazując nienaruszone barwienie jądrowe MLH1, MSH2, MSH6 i PMS2
5. Obecna choroba mierzalna radiologicznie według RECIST 1.1
6. Wiek ≥ 18 lat w momencie wyrażenia zgody.
7. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.

8. Morfologia krwi wykonana w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem badanej terapii musi wykazywać bezwzględną liczbę neutrofilów ≥ 1500/mm3, płytki krwi ≥ 100 000/mm3 i hemoglobinę ≥ 9 g/dl.

   *Uwaga: Hematologia i inne parametry laboratoryjne, które są ≤ stopnia 2, ale nadal spełniają kryteria przystąpienia do badania, są dozwolone. Ponadto zmiany parametrów laboratoryjnych podczas badania nie powinny być uważane za zdarzenia niepożądane, chyba że spełniają kryteria modyfikacji dawki badanego leku określone w protokole i/lub pogarszają się w stosunku do wartości wyjściowych podczas terapii.

9. Testy czynności wątroby wykonane w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem badanej terapii muszą wykazywać stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN), aktywność aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej ≤ 3 x GGN oraz stężenie albuminy ≥ 2,5 g/dl.
10. Stężenie kreatyniny w surowicy wykonane w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem badanej terapii musi wynosić ≤ 1,5 x ULN lub mieć obliczony klirens kreatyniny (za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta podanego w Załączniku 11.3) ≥ 50 ml/minutę.
11. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 24 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie 2 skutecznych metod antykoncepcji lub powstrzymać się od seksu heteroseksualnego przez cały okres leczenia i przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Kobiety w wieku rozrodczym to kobiety, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie (przeszły histerektomię, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników) lub nie miesiączkowały przez ponad rok.
12. Mężczyźni z partnerkami muszą mieć wcześniej wazektomię lub wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji (tj. metody podwójnej bariery: prezerwatywy i środka plemnikobójczego) począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 7 miesięcy po ostatniej dawce badanej terapii .
13. Pisemna świadoma zgoda i zezwolenie HIPAA na ujawnienie informacji o stanie zdrowia. UWAGA: Autoryzacja HIPAA może być zawarta w świadomej zgodzie lub uzyskana oddzielnie.
14. Aby kwalifikować się do włączenia do badania, na początku badania musi być dostępna odpowiednia ilość archiwalnej tkanki guza. Jeśli archiwalna tkanka nie jest dostępna lub jest niewystarczająca, pacjent musi wyrazić zgodę na poddanie się obowiązkowej biopsji na początku badania, aby wziąć udział w badaniu.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie przeciwciałem ukierunkowanym na EGFR, w tym cetuksymabem lub panitumumabem.
2. Wcześniejsze leczenie przeciwciałem ukierunkowanym na immunologiczne punkty kontrolne, w tym CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2 lub CD137.
3. Znane nieleczone przerzuty do mózgu lub przerzuty do mózgu leczone w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do tego badania.
4. Ma dowody na śródmiąższową chorobę płuc lub czynne, niezakaźne zapalenie płuc.
5. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który jest aktywny i/lub postępujący i wymaga leczenia; wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka szyjki macicy lub pęcherza moczowego in situ lub innego raka, na który osobnik nie chorował przez co najmniej pięć lat.
6. Leczenie w ciągu 21 dni od podania pierwszej dawki badanego leku jakąkolwiek inną chemioterapią, immunoterapią, terapią biologiczną, terapią szczepionkową lub eksperymentalnym leczeniem nowotworu złośliwego lub brak poprawy po działaniach niepożądanych wcześniejszej terapii zastosowanej w ciągu 4 tygodni przed badaniem Dzień 1. Wszystkie toksyczności z poprzednich terapii muszą być ≤ stopnia 1 (lub ≤ stopnia 2 w przypadku łysienia lub neuropatii obwodowej). Dopuszczalne jest wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe w ramach leczenia uzupełniającego. Patrz uwaga powyżej do włączenia 3.1.8
7. Wszelkie poważne i/lub niestabilne istniejące wcześniej zaburzenia medyczne (oprócz powyższego wyjątku dotyczącego nowotworów złośliwych), zaburzenia psychiczne lub inne stany, które mogą wpływać na bezpieczeństwo uczestnika, uzyskanie świadomej zgody lub przestrzeganie procedur badania.
8. Ciąża lub karmienie piersią lub planowanie ciąży w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. (UWAGA: mleko matki nie może być przechowywane do wykorzystania w przyszłości, gdy matka jest leczona podczas badania).
9. Historia alloprzeszczepu narządu lub innego rodzaju niedoboru odporności w wywiadzie lub systemowa steroidoterapia lub jakakolwiek inna forma leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
10. Niezdolność lub niechęć do przestrzegania wymagań związanych z badaniem i/lub kontynuacją.
11. Jakakolwiek poważna operacja, rozległa radioterapia, chemioterapia z klinicznie istotną opóźnioną toksycznością, terapia biologiczna lub immunoterapia w ciągu 21 dni przed randomizacją i/lub codzienna lub cotygodniowa chemioterapia bez potencjalnej opóźnionej toksyczności w ciągu 14 dni przed randomizacją.
12. Znana natychmiastowa lub opóźniona reakcja nadwrażliwości lub idiosynkrazja na leki chemicznie związane z badanym lekiem.
13. Znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Pacjenci z laboratoryjnymi dowodami na oczyszczoną infekcję HBV i HCV zostaną dopuszczeni.
14. Czynna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy (na przykład środkami modyfikującymi przebieg choroby, kortykosteroidami lub lekami immunosupresyjnymi). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego. Wyjątkiem od tej reguły są osoby z bielactwem lub uleczoną astmą/atopią dziecięcą. Pacjenci, którzy wymagają okresowego stosowania leków rozszerzających oskrzela, miejscowych zastrzyków sterydowych lub sterydów wziewnych lub miejscowych, nie byliby wykluczeni z badania. Osoby ze stabilną niedoczynnością tarczycy po hormonalnej terapii zastępczej lub zespołem Sjögrena nie będą wykluczane z badania.
15. Aktywna infekcja wymagająca dożylnego leczenia ogólnoustrojowego.