PhII Trial Panitumumab, Nivolumab, Ipilimumab i Kras/Nras/BRAF Vildtype MSS Refractory mCRC

Inklusionskriterier:

1. Histologisk eller cytologisk bekræftet kolorektalt adenokarcinom med inoperabel metastatisk eller lokalt fremskreden sygdom dokumenteret på billeddiagnostiske undersøgelser.
2. Har tidligere modtaget 1-2 tidligere behandlingslinjer. Forsøgspersoner, der får tilbagefald inden for 6 måneder efter adjuverende kemoterapi bestående af oxaliplatin og en fluoropyrimidin, vil få deres adjuverende behandling medregnet som én tidligere behandlingslinje.
3. Bekræftet vildtype i KRAS- og NRAS-kodoner 12, 13, 59, 61, 117 og 146; og BRAF codon 600, ved standardbehandlingstest af tumorprøver. Væv brugt til testning kan være blevet indsamlet fra primært eller metastatisk sted.
4. Mikrosatellit stabil som påvist ved PCR-baseret assay eller CLIA-certificeret sekventeringsmetodologi såsom Foundation One; eller mismatch reparation dygtig som påvist af immunhistokemi, der viser intakt nuklear farvning af MLH1, MSH2, MSH6 og PMS2
5. Radiografisk målbar sygdom pr. RECIST 1.1
6. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1.

8. Blodtællinger udført inden for 3 uger før påbegyndelse af studieterapi skal have et absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mm3, blodplader ≥ 100.000/mm3 og hæmoglobin ≥ 9 g/dL.

   *Bemærk: Hæmatologi og andre laboratorieparametre, der er ≤ grad 2, men stadig opfylder kriterierne for studieadgang, er tilladt. Ændringer i laboratorieparametre under undersøgelsen bør desuden ikke betragtes som bivirkninger, medmindre de opfylder kriterierne for dosisændring(er) af undersøgelsesmedicinen skitseret af protokollen og/eller forværres i forhold til baseline under behandlingen.

9. Leverfunktionstest udført inden for 3 uger før start af studiebehandling skal have total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN), alaninaminotransferase og aspartataminotransferase ≤ 3 x ULN og albumin ≥ 2,5 g/dL.
10. Serumkreatinin udført inden for 3 uger før start af studieterapi skal være ≤ 1,5 x ULN eller have en beregnet kreatininclearance (ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen angivet i appendiks 11.3) på ≥ 50 ml/minut.
11. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 24 timer før de får den første dosis af undersøgelsesmedicin. Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge 2 metoder til effektiv prævention eller afholde sig fra heteroseksuel sex i hele behandlingsperioden og i 5 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Kvinder i den fødedygtige alder er kvinder, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret (har gennemgået en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller ikke har været fri for menstruation i >1 år.
12. Mandlige forsøgspersoner med kvindelige partnere skal have gennemgået en tidligere vasektomi eller acceptere at bruge en passende præventionsmetode (dvs. dobbeltbarrieremetode: kondom plus sæddræbende middel) begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapi i 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen .
13. Skriftligt informeret samtykke og HIPAA-godkendelse til frigivelse af personlige helbredsoplysninger. BEMÆRK: HIPAA-godkendelse kan inkluderes i det informerede samtykke eller opnås separat.
14. En tilstrækkelig mængde arkivtumorvæv skal være tilgængelig ved baseline for at være berettiget til optagelse i undersøgelsen. Hvis arkivvæv ikke er tilgængeligt eller er utilstrækkeligt, skal forsøgspersonen give samtykke til at gennemgå en obligatorisk biopsi ved baseline for at deltage i undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med et antistof rettet mod EGFR inklusive cetuximab eller panitumumab.
2. Tidligere behandling med et antistof rettet mod immunkontrolpunkter, herunder CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2 eller CD137.
3. Kendt ubehandlet hjernemetastaser eller hjernemetastaser behandlet inden for 3 måneder før tilmelding til dette forsøg.
4. Har tegn på interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis.
5. Har en kendt yderligere malignitet, der er aktiv og/eller progressiv og kræver behandling; undtagelser omfatter basalcelle- eller pladecellehudkræft, in situ livmoderhals- eller blærekræft eller anden cancer, for hvilken forsøgspersonen har været sygdomsfri i mindst fem år.
6. Behandling inden for 21 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet med enhver anden kemoterapi, immunterapi, biologisk terapi, vaccineterapi eller forsøgsbehandling til behandling af malignitet eller manglende helbredelse fra bivirkninger af tidligere behandlinger administreret over 4 uger før undersøgelsen Dag 1. Al toksicitet fra tidligere behandlinger skal være ≤ grad 1 (eller ≤ grad 2 for alopeci eller perifer neuropati). Forudgående systemisk behandling i adjuverende omgivelser er tilladt. Se note ovenfor under inklusion 3.1.8
7. Enhver alvorlig og/eller ustabil allerede eksisterende medicinsk lidelse (bortset fra malignitets-undtagelsen ovenfor), psykiatrisk lidelse eller andre tilstande, der kan forstyrre forsøgspersonens sikkerhed, indhentning af informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurerne.
8. Gravid eller ammende, eller planlægger at blive gravid inden for 6 måneder efter endt behandling. (BEMÆRK: modermælk kan ikke opbevares til fremtidig brug, mens moderen behandles på undersøgelse).
9. Anamnese med organallograft eller anden immundefekt i anamnesen, eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling.
10. Manglende evne eller vilje til at overholde studie- og/eller opfølgningskrav.
11. Enhver større operation, omfattende strålebehandling, kemoterapi med klinisk signifikant forsinket toksicitet, biologisk terapi eller immunterapi inden for 21 dage før randomisering og/eller daglig eller ugentlig kemoterapi uden potentiale for forsinket toksicitet inden for 14 dage før randomisering.
12. Kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for lægemidler, der er kemisk relateret til undersøgelseslægemidlet.
13. Kendt Human Immundefekt Virus (HIV), Hepatitis B virus (HBV) eller Hepatitis C virus (HCV) infektion. Forsøgspersoner med laboratoriebevis for clearet HBV- og HCV-infektion vil være tilladt.
14. Aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling inden for de seneste 3 måneder (for eksempel med sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling. Personer med vitiligo eller løst astma/atopi i barndommen ville være en undtagelse fra denne regel. Forsøgspersoner, der kræver intermitterende brug af bronkodilatatorer, lokale steroidinjektioner eller inhalerede eller topiske steroider, vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen. Forsøgspersoner med hypothyroidisme stabil på hormonsubstitution eller Sjogrens syndrom vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen.
15. Aktiv infektion, der kræver intravenøs systemisk terapi.