PhII Trial Panitumumab, Nivolumab, Ipilimumab i Kras/Nras/BRAF Villtype MSS Refractory mCRC

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk eller cytologisk bekreftet kolorektalt adenokarsinom, med ikke-opererbar metastatisk eller lokalt avansert sykdom dokumentert på bildediagnostiske studier.
2. Tidligere mottatt 1-2 tidligere behandlingslinjer. Pasienter som får tilbakefall innen 6 måneder etter adjuvant kjemoterapi bestående av oksaliplatin og en fluoropyrimidin vil få adjuvant terapi regnet som én tidligere behandlingslinje.
3. Bekreftet villtype i KRAS- og NRAS-kodonene 12, 13, 59, 61, 117 og 146; og BRAF-kodon 600, ved standardbehandlingstesting av tumorprøver. Vev brukt til testing kan ha blitt samlet fra primært eller metastatisk sted.
4. Mikrosatellittstabil som oppdaget ved PCR-basert analyse eller CLIA-sertifisert sekvenseringsmetodikk som Foundation One; eller mismatch reparasjon dyktig som oppdaget av immunhistokjemi som viser intakt nukleær farging av MLH1, MSH2, MSH6 og PMS2
5. Radiografisk målbar sykdom tilstede per RECIST 1.1
6. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 eller 1.

8. Blodtelling utført innen 3 uker før start av studiebehandling må ha absolutt nøytrofiltall ≥ 1 500/mm3, blodplater ≥ 100 000/mm3 og hemoglobin ≥ 9 g/dL.

   *Merk: Hematologi og andre laboratorieparametere som er ≤ grad 2, men som fortsatt oppfyller kriteriene for studieopptak er tillatt. Videre bør endringer i laboratorieparametre under studien ikke betraktes som uønskede hendelser med mindre de oppfyller kriteriene for dosemodifikasjon(er) av studiemedisinen skissert av protokollen og/eller forverres fra baseline under behandlingen.

9. Leverfunksjonstester utført innen 3 uker før start av studiebehandling må ha total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN), alaninaminotransferase og aspartataminotransferase ≤ 3 x ULN, og albumin ≥ 2,5 g/dL.
10. Serumkreatinin utført innen 3 uker før start av studieterapi må være ≤ 1,5 x ULN, eller ha en beregnet kreatininclearance (ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen gitt i vedlegg 11.3) på ≥ 50 ml/minutt.
11. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 24 timer før de får den første dosen med studiemedisin. Kvinner i fertil alder må godta å bruke 2 metoder for effektiv prevensjon eller avstå fra heteroseksuell sex gjennom hele behandlingsperioden og i 5 måneder etter siste dose av studiebehandlingen. Kvinner i fertil alder er kvinner som ikke har blitt kirurgisk sterilisert (har gjennomgått hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller som ikke har vært fri for menstruasjon på >1 år.
12. Mannlige forsøkspersoner med kvinnelige partnere må ha hatt en tidligere vasektomi eller samtykke i å bruke en adekvat prevensjonsmetode (dvs. dobbel barrieremetode: kondom pluss sæddrepende middel) med start med den første dosen av studieterapien i 7 måneder etter den siste dosen av studiebehandlingen .
13. Skriftlig informert samtykke og HIPAA-godkjenning for utgivelse av personlig helseinformasjon. MERK: HIPAA-godkjenning kan inkluderes i det informerte samtykket eller innhentes separat.
14. En tilstrekkelig mengde arkivsvulstvev må være tilgjengelig ved baseline for å være kvalifisert for registrering i studien. Hvis arkivvev ikke er tilgjengelig eller er utilstrekkelig, må forsøkspersonen samtykke til å gjennomgå en obligatorisk biopsi ved baseline for å delta i studien.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med et antistoff rettet mot EGFR inkludert cetuximab eller panitumumab.
2. Tidligere behandling med et antistoff rettet mot immunsjekkpunkter inkludert CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2 eller CD137.
3. Kjent ubehandlet hjernemetastaser eller hjernemetastaser behandlet innen 3 måneder før registrering i denne studien.
4. Har tegn på interstitiell lungesykdom eller aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt.
5. Har en kjent ytterligere malignitet som er aktiv og/eller progressiv som krever behandling; unntak inkluderer basalcelle- eller plateepitelkreft, in situ livmorhals- eller blærekreft, eller annen kreft som personen har vært sykdomsfri for i minst fem år.
6. Behandling innen 21 dager etter den første dosen av studiemedikamentet med annen kjemoterapi, immunterapi, biologisk terapi, vaksineterapi eller undersøkelsesbehandling for behandling av malignitet, eller manglende restitusjon etter bivirkninger av tidligere terapier administrert over 4 uker før studien Dag 1. All toksisitet fra tidligere behandlinger må være ≤ grad 1 (eller ≤ grad 2 for alopecia eller perifer nevropati). Forutgående systemisk behandling i adjuvant setting er tillatt. Se note ovenfor under inkludering 3.1.8
7. Enhver alvorlig og/eller ustabil eksisterende medisinsk lidelse (bortsett fra unntaket av malignitet ovenfor), psykiatrisk lidelse eller andre tilstander som kan forstyrre forsøkspersonens sikkerhet, innhenting av informert samtykke eller overholdelse av studieprosedyrene.
8. Gravid eller ammer, eller planlegger å bli gravid innen 6 måneder etter avsluttet behandling. (MERK: morsmelk kan ikke oppbevares for fremtidig bruk mens mor behandles på studie).
9. Anamnese med organallograft eller annen historie med immunsvikt, eller mottar systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av undersøkelsesbehandlingen.
10. Manglende evne eller vilje til å overholde studie- og/eller oppfølgingskrav.
11. Enhver større operasjon, omfattende strålebehandling, kjemoterapi med klinisk signifikant forsinket toksisitet, biologisk terapi eller immunterapi innen 21 dager før randomisering og/eller daglig eller ukentlig kjemoterapi uten potensial for forsinket toksisitet innen 14 dager før randomisering.
12. Kjent umiddelbar eller forsinket overfølsomhetsreaksjon eller idiosynkrasi til legemidler som er kjemisk relatert til studiemedikamentet.
13. Kjent humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) infeksjon. Personer med laboratoriebevis for klarert HBV- og HCV-infeksjon vil bli tillatt.
14. Aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk behandling i løpet av de siste 3 månedene (for eksempel med sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling. Personer med vitiligo eller løst astma/atopi hos barn vil være et unntak fra denne regelen. Personer som krever periodisk bruk av bronkodilatatorer, lokale steroidinjeksjoner eller inhalerte eller aktuelle steroider vil ikke bli ekskludert fra studien. Personer med hypotyreose stabil på hormonsubstitusjon eller Sjøgrens syndrom vil ikke bli ekskludert fra studien.
15. Aktiv infeksjon som krever intravenøs systemisk terapi.