PhII-Studie Panitumumab, Nivolumab, Ipilimumab bei Kras/Nras/BRAF-Wildtyp-MSS-refraktärem mCRC

Einschlusskriterien:

1. Histologisch oder zytologisch bestätigtes kolorektales Adenokarzinom mit inoperabler metastasierter oder lokal fortgeschrittener Erkrankung, dokumentiert in diagnostischen Bildgebungsstudien.
2. Zuvor 1-2 vorherige Therapielinien erhalten. Bei Patienten, die innerhalb von 6 Monaten nach einer adjuvanten Chemotherapie, bestehend aus Oxaliplatin und einem Fluoropyrimidin, einen Rückfall erleiden, wird ihre adjuvante Therapie als eine vorherige Therapielinie gezählt.
3. Bestätigter Wildtyp in KRAS- und NRAS-Codons 12, 13, 59, 61, 117 und 146; und BRAF-Codon 600, durch Standard-of-Care-Tests von Tumorproben. Das zum Testen verwendete Gewebe kann von der primären oder metastasierten Stelle entnommen worden sein.
4. Mikrosatellitenstabil, wie durch PCR-basierte Assays oder CLIA-zertifizierte Sequenzierungsmethodik wie Foundation One nachgewiesen; oder Mismatch-Reparatur kompetent, wie durch Immunhistochemie nachgewiesen, die eine intakte Kernfärbung von MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2 zeigt
5. Röntgenologisch messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1
6. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung.
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.

8. Blutbilder, die innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studientherapie durchgeführt werden, müssen eine absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/mm3, Thrombozyten ≥ 100.000/mm3 und Hämoglobin ≥ 9 g/dl aufweisen.

   *Hinweis: Hämatologie und andere Laborparameter, die ≤ Grad 2 sind, aber dennoch die Kriterien für die Aufnahme in die Studie erfüllen, sind zulässig. Darüber hinaus sollten Änderungen der Laborparameter während der Studie nicht als unerwünschte Ereignisse betrachtet werden, es sei denn, sie erfüllen die im Protokoll beschriebenen Kriterien für Dosisanpassungen der Studienmedikation und/oder verschlechtern sich während der Therapie gegenüber dem Ausgangswert.

9. Leberfunktionstests, die innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studientherapie durchgeführt werden, müssen Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), Alaninaminotransferase und Aspartataminotransferase ≤ 3 x ULN und Albumin ≥ 2,5 g/dl aufweisen.
10. Das Serumkreatinin, das innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studientherapie gemessen wurde, muss ≤ 1,5 x ULN sein oder eine berechnete Kreatinin-Clearance (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel in Anhang 11.3) von ≥ 50 ml/Minute aufweisen.
11. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 24 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der gesamten Behandlungsdauer und für 5 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments 2 wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden oder auf heterosexuellen Sex zu verzichten. Frauen im gebärfähigen Alter sind Frauen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden (sich einer Hysterektomie, einer bilateralen Tubenligatur oder einer bilateralen Ovarektomie unterzogen haben) oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten.
12. Männliche Probanden mit weiblichen Partnern müssen sich einer vorherigen Vasektomie unterzogen haben oder sich bereit erklären, eine angemessene Verhütungsmethode (d. h. Doppelbarrieremethode: Kondom plus Spermizid) anzuwenden, beginnend mit der ersten Dosis der Studienbehandlung bis 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung .
13. Schriftliche Einverständniserklärung und HIPAA-Genehmigung zur Freigabe persönlicher Gesundheitsinformationen. HINWEIS: Die HIPAA-Genehmigung kann in die Einverständniserklärung aufgenommen oder separat eingeholt werden.
14. Eine ausreichende Menge an archiviertem Tumorgewebe muss zu Studienbeginn verfügbar sein, um für die Aufnahme in die Studie in Frage zu kommen. Wenn Archivgewebe nicht verfügbar oder unzureichend ist, muss der Proband zu Studienbeginn einer obligatorischen Biopsie zustimmen, um an der Studie teilnehmen zu können.

Ausschlusskriterien:

1. Frühere Behandlung mit einem Antikörper, der auf EGFR abzielt, einschließlich Cetuximab oder Panitumumab.
2. Frühere Behandlung mit einem Antikörper, der auf Immunkontrollpunkte abzielt, einschließlich CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2 oder CD137.
3. Bekannte unbehandelte Hirnmetastasen oder Hirnmetastasen, die innerhalb von 3 Monaten vor der Aufnahme in diese Studie behandelt wurden.
4. Hat Hinweise auf eine interstitielle Lungenerkrankung oder eine aktive, nicht infektiöse Pneumonitis.
5. Hat eine bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die aktiv und/oder fortschreitend ist und eine Behandlung erfordert; Ausnahmen umfassen Basalzellen- oder Plattenepithelkarzinome, In-situ-Zervix- oder Blasenkrebs oder andere Krebsarten, für die das Subjekt seit mindestens fünf Jahren krankheitsfrei ist.
6. Behandlung innerhalb von 21 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments mit einer anderen Chemotherapie, Immuntherapie, biologischen Therapie, Impfstofftherapie oder Prüfbehandlung zur Behandlung von Malignität oder Nichterholung von Nebenwirkungen früherer Therapien, die über 4 Wochen vor der Studie verabreicht wurden Tag 1. Alle Toxizitäten aus früheren Therapien müssen ≤ Grad 1 sein (oder ≤ Grad 2 für Alopezie oder periphere Neuropathie). Eine vorherige systemische Behandlung im adjuvanten Setting ist zulässig. Siehe Hinweis oben unter Einbeziehung 3.1.8
7. Jede schwerwiegende und/oder instabile vorbestehende medizinische Störung (mit Ausnahme der oben genannten Malignitätsausnahme), psychiatrische Störung oder andere Zustände, die die Sicherheit des Probanden, die Einholung einer Einverständniserklärung oder die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigen könnten.
8. Schwanger oder stillend oder eine Schwangerschaft innerhalb von 6 Monaten nach Ende der Behandlung planen. (HINWEIS: Muttermilch kann nicht für die zukünftige Verwendung aufbewahrt werden, während die Mutter in der Studie behandelt wird).
9. Vorgeschichte einer Organtransplantation oder einer anderen Vorgeschichte von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Prüfbehandlung.
10. Unfähigkeit oder Unwilligkeit, Studien- und/oder Folgeanforderungen zu erfüllen.
11. Jede größere Operation, ausgedehnte Strahlentherapie, Chemotherapie mit klinisch signifikanter verzögerter Toxizität, biologische Therapie oder Immuntherapie innerhalb von 21 Tagen vor der Randomisierung und/oder tägliche oder wöchentliche Chemotherapie ohne die Möglichkeit einer verzögerten Toxizität innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung.
12. Bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Idiosynkrasie gegenüber Arzneimitteln, die chemisch mit dem Studienmedikament verwandt sind.
13. Bekannte Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV), dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV). Probanden mit Labornachweis einer ausgeheilten HBV- und HCV-Infektion sind zugelassen.
14. Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 3 Monaten eine systemische Behandlung erforderte (z. B. mit krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen. Patienten mit Vitiligo oder abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter wären eine Ausnahme von dieser Regel. Patienten, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren, lokalen Steroidinjektionen oder inhalativen oder topischen Steroiden benötigen, würden nicht von der Studie ausgeschlossen. Probanden mit Hypothyreose, die bei Hormonersatz oder Sjögren-Syndrom stabil ist, werden nicht von der Studie ausgeschlossen.
15. Aktive Infektion, die eine intravenöse systemische Therapie erfordert.