PhII Trial Panitumumab, Nivolumab, Ipilimumab i Kras/Nras/BRAF Vildtyp MSS Refractory mCRC

Inklusionskriterier:

1. Histologiskt eller cytologiskt bekräftat kolorektalt adenokarcinom, med inopererbar metastaserad eller lokalt avancerad sjukdom dokumenterad i diagnostiska avbildningsstudier.
2. Har tidigare fått 1-2 tidigare behandlingslinjer. Patienter som återfaller inom 6 månader efter adjuvant kemoterapi bestående av oxaliplatin och en fluoropyrimidin kommer att få sin adjuvanta terapi räknas som en tidigare behandlingslinje.
3. Bekräftad vildtyp i KRAS- och NRAS-kodon 12, 13, 59, 61, 117 och 146; och BRAF-kodon 600, genom standardvårdstestning av tumörprov. Vävnad som används för testning kan ha samlats in från primära eller metastaserande ställen.
4. Mikrosatellitstabil som detekteras med PCR-baserad analys eller CLIA-certifierad sekvenseringsmetodik som Foundation One; eller skicklig reparation av felmatchning som detekterats av immunhistokemi som visar intakt nukleär färgning av MLH1, MSH2, MSH6 och PMS2
5. Radiografiskt mätbar sjukdom närvarande per RECIST 1.1
6. Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för samtycke.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 eller 1.

8. Blodräkningar som utförs inom 3 veckor före start av studieterapi måste ha ett absolut antal neutrofiler ≥ 1 500/mm3, trombocyter ≥ 100 000/mm3 och hemoglobin ≥ 9 g/dL.

   *Obs: Hematologi och andra labbparametrar som är ≤ betyg 2 men som fortfarande uppfyller kriterierna för studietillträde är tillåtna. Dessutom bör förändringar i laboratorieparametrar under studien inte betraktas som biverkningar såvida de inte uppfyller kriterierna för dosändring(ar) av studieläkemedlet enligt protokollet och/eller förvärras från baslinjen under behandlingen.

9. Leverfunktionstester som utförs inom 3 veckor före start av studieterapi måste ha total bilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN), alaninaminotransferas och aspartataminotransferas ≤ 3 x ULN och albumin ≥ 2,5 g/dL.
10. Serumkreatinin som utförs inom 3 veckor före start av studieterapi måste vara ≤ 1,5 x ULN eller ha beräknat kreatininclearance (med Cockcroft-Gault-formeln i bilaga 11.3) på ≥ 50 ml/minut.
11. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 24 timmar innan de får den första dosen av studieläkemedlet. Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda två effektiva preventivmetoder eller avstå från heterosexuellt sex under hela behandlingsperioden och i 5 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen. Kvinnor i fertil ålder är kvinnor som inte har steriliserats kirurgiskt (har genomgått en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller som inte har varit fria från mens i >1 år.
12. Manliga försökspersoner med kvinnliga partners måste ha genomgått en vasektomi tidigare eller samtycka till att använda en adekvat preventivmetod (d.v.s. dubbelbarriärmetod: kondom plus spermiedödande medel) med början med den första dosen av studieterapi till 7 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen .
13. Skriftligt informerat samtycke och HIPAA-tillstånd för utlämnande av personlig hälsoinformation. OBS: HIPAA-auktorisering kan inkluderas i det informerade samtycket eller erhållas separat.
14. En tillräcklig mängd arkivtumörvävnad måste finnas tillgänglig vid baslinjen för att vara berättigad till registrering i studien. Om arkivvävnad inte är tillgänglig eller är otillräcklig måste försökspersonen samtycka till att genomgå en obligatorisk biopsi vid baslinjen för att kunna delta i studien.

Exklusions kriterier:

1. Tidigare behandling med en antikropp riktad mot EGFR inklusive cetuximab eller panitumumab.
2. Tidigare behandling med en antikropp riktad mot immunkontrollpunkter inklusive CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2 eller CD137.
3. Kända obehandlade hjärnmetastaser eller hjärnmetastaser behandlade inom 3 månader före inskrivningen i denna studie.
4. Har tecken på interstitiell lungsjukdom eller aktiv, icke-infektiös pneumonit.
5. Har en känd ytterligare malignitet som är aktiv och/eller progressiv som kräver behandling; undantag inkluderar basalcells- eller skivepitelcancer, in situ livmoderhalscancer eller blåscancer eller annan cancer för vilken patienten har varit sjukdomsfri i minst fem år.
6. Behandling inom 21 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet med någon annan kemoterapi, immunterapi, biologisk terapi, vaccinterapi eller prövningsbehandling för behandling av malignitet, eller misslyckande att återhämta sig från biverkningar av tidigare terapier administrerade under 4 veckor före studien Dag 1. All toxicitet från tidigare behandlingar måste vara ≤ grad 1 (eller ≤ grad 2 för alopeci eller perifer neuropati). Tidigare systemisk behandling i adjuvansmiljö är tillåten. Se not ovan under införande 3.1.8
7. Alla allvarliga och/eller instabila redan existerande medicinska störningar (bortsett från undantaget malignitet ovan), psykiatrisk störning eller andra tillstånd som kan störa patientens säkerhet, erhållande av informerat samtycke eller efterlevnad av studieprocedurerna.
8. Gravid eller ammar, eller planerar att bli gravid inom 6 månader efter avslutad behandling. (OBS: bröstmjölk kan inte förvaras för framtida bruk medan mamman behandlas på studien).
9. Historik med organallotransplantat eller annan anamnes på immunbrist, eller får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av prövningsbehandling.
10. Oförmåga eller ovilja att följa studie- och/eller uppföljningskrav.
11. Alla större operationer, omfattande strålbehandling, kemoterapi med kliniskt signifikant fördröjd toxicitet, biologisk terapi eller immunterapi inom 21 dagar före randomisering och/eller daglig eller veckovis kemoterapi utan risk för fördröjd toxicitet inom 14 dagar före randomisering.
12. Känd omedelbar eller fördröjd överkänslighetsreaktion eller egendom mot läkemedel som är kemiskt relaterade till studieläkemedlet.
13. Känt humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) infektion. Försökspersoner med laboratoriebevis på klarad HBV- och HCV-infektion kommer att tillåtas.
14. Aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk behandling under de senaste 3 månaderna (till exempel med sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling. Personer med vitiligo eller löst astma/atopi hos barn skulle vara ett undantag från denna regel. Försökspersoner som kräver intermittent användning av luftrörsvidgande medel, lokala steroidinjektioner eller inhalerade eller topikala steroider skulle inte uteslutas från studien. Försökspersoner med hypotyreos stabil på hormonsubstitution eller Sjögrens syndrom kommer inte att uteslutas från studien.
15. Aktiv infektion som kräver intravenös systemisk terapi.