PhII Trial Panitumumab, Nivolumab, Ipilimumab v Kras/Nras/BRAF Divoký typ MSS refrakterní mCRC

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky nebo cytologicky potvrzený kolorektální adenokarcinom s neresekabilním metastatickým nebo lokálně pokročilým onemocněním dokumentovaným na diagnostických zobrazovacích studiích.
2. Dříve podstoupil 1-2 předchozí řady terapie. Subjektům, u kterých dojde během 6 měsíců po adjuvantní chemoterapii obsahující oxaliplatinu a fluoropyrimidin k relapsu, bude adjuvantní terapie počítána jako jedna předchozí linie terapie.
3. Potvrzený divoký typ v kodonech KRAS a NRAS 12, 13, 59, 61, 117 a 146; a BRAF kodon 600, testem standardní péče u vzorku nádoru. Tkáň použitá pro testování mohla být odebrána z primárního nebo metastatického místa.
4. Mikrosatelit stabilní, jak je detekován testem založeným na PCR nebo CLIA-certifikovanou sekvenační metodologií, jako je Foundation One; nebo schopnost opravy chybného párování, jak bylo detekováno imunohistochemií, která ukazuje intaktní jaderné barvení MLH1, MSH2, MSH6 a PMS2
5. Radiograficky měřitelné onemocnění přítomné podle RECIST 1.1
6. Věk ≥ 18 let v době udělení souhlasu.
7. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.

8. Krevní obraz provedený během 3 týdnů před zahájením studijní terapie musí mít absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mm3, krevní destičky ≥ 100 000/mm3 a hemoglobin ≥ 9 g/dl.

   *Poznámka: Hematologie a další laboratorní parametry, které jsou ≤ stupeň 2, ale stále splňují kritéria pro vstup do studie, jsou povoleny. Kromě toho by změny v laboratorních parametrech během studie neměly být považovány za nežádoucí příhody, pokud nesplňují kritéria pro úpravu dávky (úprav) studované medikace nastíněná protokolem a/nebo se nezhorší oproti výchozí hodnotě během terapie.

9. Testy jaterních funkcí provedené během 3 týdnů před zahájením studijní terapie musí mít celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN), alaninaminotransferázu a aspartátaminotransferázu ≤ 3 x ULN a albumin ≥ 2,5 g/dl.
10. Sérový kreatinin provedený během 3 týdnů před zahájením studijní terapie musí být ≤ 1,5 x ULN, nebo musí mít vypočtenou clearance kreatininu (pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce uvedeného v Příloze 11.3) ≥ 50 ml/min.
11. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 24 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s použitím 2 metod účinné antikoncepce nebo se zdržet heterosexuálního sexu po celou dobu léčby a po dobu 5 měsíců po poslední dávce studijní léčby. Ženy ve fertilním věku jsou ženy, které nebyly chirurgicky sterilizovány (prodělaly hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo neměly menstruaci déle než 1 rok.
12. Muži s partnerkami musí mít předchozí vazektomii nebo souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce (tj. metoda s dvojitou bariérou: kondom plus spermicidní činidlo) počínaje první dávkou studijní terapie po dobu 7 měsíců po poslední dávce studijní léčby .
13. Písemný informovaný souhlas a autorizace HIPAA pro vydání osobních zdravotních informací. POZNÁMKA: Autorizace HIPAA může být součástí informovaného souhlasu nebo může být získána samostatně.
14. Přiměřené množství archivní nádorové tkáně musí být k dispozici na začátku studie, aby bylo možné zařadit se do studie. Pokud archivní tkáň není k dispozici nebo je nedostatečná, musí subjekt souhlasit s podstoupením povinné biopsie na začátku studie, aby se mohl zúčastnit studie.

Kritéria vyloučení:

1. Minulá léčba protilátkou zacílenou na EGFR včetně cetuximabu nebo panitumumabu.
2. Minulá léčba protilátkou zacílenou na imunitní kontrolní body včetně CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2 nebo CD137.
3. Známé neléčené mozkové metastázy nebo mozkové metastázy léčené během 3 měsíců před zařazením do této studie.
4. Má známky intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní, neinfekční pneumonitidy.
5. Má známou další malignitu, která je aktivní a/nebo progresivní vyžadující léčbu; výjimky zahrnují bazocelulární nebo spinocelulární rakovinu kůže, in situ rakovinu děložního čípku nebo močového měchýře nebo jinou rakovinu, pro kterou je subjekt bez onemocnění po dobu alespoň pěti let.
6. Léčba do 21 dnů od první dávky studovaného léku jakoukoli jinou chemoterapií, imunoterapií, biologickou terapií, vakcinační terapií nebo experimentální léčbou pro léčbu malignity nebo selhání zotavení z nežádoucích účinků předchozích terapií podávaných více než 4 týdny před studií Den 1. Všechny toxicity z předchozích terapií musí být ≤ 1. stupně (nebo ≤ 2. stupně u alopecie nebo periferní neuropatie). Předchozí systémová léčba v adjuvantní léčbě je povolena. Viz poznámka výše pod zahrnutím 3.1.8
7. Jakákoli vážná a/nebo nestabilní preexistující zdravotní porucha (kromě výše uvedené výjimky z malignity), psychiatrická porucha nebo jiné stavy, které by mohly narušovat bezpečnost subjektu, získání informovaného souhlasu nebo dodržování postupů studie.
8. Těhotné nebo kojící nebo plánující otěhotnět do 6 měsíců po ukončení léčby. (POZNÁMKA: mateřské mléko nelze uchovávat pro budoucí použití, dokud je matka léčena ve studii).
9. Anamnéza orgánového aloštěpu nebo jiná imunodeficience v anamnéze nebo léčba systémovými steroidy nebo jakoukoli jinou formou imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou hodnocené léčby.
10. Neschopnost nebo neochota splnit studijní a/nebo navazující požadavky.
11. Jakýkoli velký chirurgický zákrok, rozsáhlá radioterapie, chemoterapie s klinicky významnou opožděnou toxicitou, biologická léčba nebo imunoterapie během 21 dnů před randomizací a/nebo denní nebo týdenní chemoterapie bez možnosti opožděné toxicity během 14 dnů před randomizací.
12. Známá okamžitá nebo opožděná hypersenzitivní reakce nebo idiosynkrazie na léky chemicky příbuzné studovanému léku.
13. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV). Budou povoleni jedinci s laboratorním průkazem vyléčené infekce HBV a HCV.
14. Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu v posledních 3 měsících (například léky modifikujícími onemocnění, kortikosteroidy nebo imunosupresivy). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby. Výjimkou z tohoto pravidla by byli jedinci s vitiligem nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií. Subjekty, které vyžadují přerušované užívání bronchodilatátorů, lokální injekce steroidů nebo inhalační nebo topické steroidy, nebudou ze studie vyloučeny. Subjekty s hypotyreózou stabilní na hormonální substituci nebo Sjogrenovým syndromem nebudou ze studie vyloučeny.
15. Aktivní infekce vyžadující intravenózní systémovou léčbu.