PhII-próba Panitumumab, Nivolumab, Ipilimumab Kras/Nras/BRAF Vad típusú MSS Refractory mCRC-ben

Bevételi kritériumok:

1. Szövettani vagy citológiailag igazolt colorectalis adenocarcinoma, nem reszekálható metasztatikus vagy lokálisan előrehaladott betegséggel, amelyet diagnosztikus képalkotó vizsgálatok dokumentáltak.
2. Korábban 1-2 terápiát kapott. Azok az alanyok, akiknél az oxaliplatint és egy fluor-pirimidint tartalmazó adjuváns kemoterápia után 6 hónapon belül kiújulnak, az adjuváns terápia egy korábbi terápiás vonalnak számít.
3. Megerősített vad típusú a KRAS és NRAS 12-es, 13-as, 59-es, 61-es, 117-es és 146-os kodonjaiban; és a BRAF 600 kodont, a tumorminta standard gondozási vizsgálatával. A teszteléshez használt szöveteket az elsődleges vagy metasztatikus helyről gyűjtötték.
4. Mikroszatellitstabil PCR-alapú vizsgálattal vagy CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező szekvenálási módszertannal, például Foundation One-nal; vagy az immunhisztokémiával kimutatott, az MLH1, MSH2, MSH6 és PMS2 sértetlen nukleáris festődését mutató mismatch repair jártas
5. RECIST szerint jelenlévő radiográfiailag mérhető betegség 1.1
6. Életkor ≥ 18 év a beleegyezés időpontjában.
7. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1.

8. A vizsgálati terápia megkezdése előtt 3 héten belül végzett vérképnek ≥ 1500/mm3 abszolút neutrofilszámnak, ≥ 100.000/mm3 vérlemezkeszámnak és ≥ 9 g/dl hemoglobinnak kell lennie.

   *Megjegyzés: A hematológiai és egyéb laboratóriumi paraméterek, amelyek ≤ 2. fokozatúak, de még mindig megfelelnek a vizsgálatba való belépés kritériumainak, megengedettek. Ezenkívül a laboratóriumi paraméterekben a vizsgálat során bekövetkezett változások nem tekinthetők nemkívánatos eseményeknek, kivéve, ha megfelelnek a vizsgálati gyógyszer dózismódosítására vonatkozó, a protokollban meghatározott kritériumoknak, és/vagy nem romlanak a kiindulási értékhez képest a terápia során.

9. A vizsgálati terápia megkezdése előtt 3 héten belül elvégzett májfunkciós tesztek összbilirubinszintjének ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN), alanin-aminotranszferáz- és aszpartát-aminotranszferáz-értékének ≤ 3-szorosa a normálérték felső határának és albuminszintjének ≥ 2,5 g/dl-nek kell lennie.
10. A vizsgálati terápia megkezdése előtt 3 héten belül elvégzett szérum kreatininszintnek ≤ 1,5 x ULN-nek kell lennie, vagy a számított kreatinin clearance-nek (a 11.3. függelékben található Cockcroft-Gault képlet alapján) ≥ 50 ml/percnek kell lennie.
11. A fogamzóképes korú nőknek negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 24 órán belül. A fogamzóképes korú nőknek bele kell állniuk két hatékony fogamzásgátlási módszer használatába, vagy tartózkodniuk kell a heteroszexuális szextől a kezelési időszak alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagja után 5 hónapig. Fogamzóképes korú nők azok a nők, akiket műtétileg nem sterilizáltak (histerectomián, kétoldali petevezeték-lekötésen vagy bilaterális peteeltávolításon esett át), vagy akiknél több mint 1 éve nem volt menstruációjuk.
12. A női partnerrel rendelkező férfi alanyoknak előzetesen vazektómián kellett átesnie, vagy bele kell állniuk egy megfelelő fogamzásgátlási módszer (azaz kettős barrier módszer: óvszer plusz spermicid szer) alkalmazásába, a vizsgálati terápia első adagjával kezdődően a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 7 hónapig. .
13. Írásbeli beleegyezés és HIPAA engedély a személyes egészségügyi adatok kiadásához. MEGJEGYZÉS: A HIPAA engedély szerepelhet a tájékozott hozzájárulásban, vagy külön is beszerezhető.
14. Megfelelő mennyiségű archív tumorszövetnek kell rendelkezésre állnia a kiinduláskor ahhoz, hogy a vizsgálatba be lehessen vonni. Ha az archív szövet nem áll rendelkezésre, vagy nem megfelelő, akkor az alanynak bele kell egyeznie a kötelező biopszia alá, hogy részt vegyen a vizsgálatban.

Kizárási kritériumok:

1. Korábbi kezelés EGFR-t célzó antitesttel, beleértve a cetuximabot vagy a panitumumabot.
2. Korábbi kezelés immunellenőrző pontokat célzó antitesttel, beleértve a CTLA-4-et, PD-1-et, PD-L1-et, PD-L2-t vagy CD137-et.
3. Ismert, kezeletlen agyi áttét vagy agyi áttét, amelyet a vizsgálatba való felvételt megelőző 3 hónapon belül kezeltek.
4. Bizonyított intersticiális tüdőbetegségre vagy aktív, nem fertőző tüdőgyulladásra.
5. Ismert további rosszindulatú daganata, amely aktív és/vagy progresszív, kezelést igényel; kivételek közé tartozik a bazálissejtes vagy laphámsejtes bőrrák, az in situ méhnyak- vagy hólyagrák, vagy más olyan rák, amelynél az alany legalább öt éve betegségmentes.
6. A vizsgálati gyógyszer első adagját követő 21 napon belüli kezelés bármely más kemoterápiával, immunterápiával, biológiai terápiával, vakcinaterápiával vagy vizsgálati kezeléssel rosszindulatú daganatok kezelésére, vagy a vizsgálat előtt 4 héttel korábban alkalmazott terápiák káros hatásaiból való felépülés sikertelensége esetén 1. nap. A korábbi kezelésekből származó összes toxicitásnak ≤ 1. fokozatúnak kell lennie (vagy ≤ 2. fokozatú alopecia vagy perifériás neuropátia esetén). Előzetes szisztémás kezelés adjuváns környezetben megengedett. Lásd a fenti megjegyzést a 3.1.8. mellékletnél
7. Bármilyen súlyos és/vagy instabil, már meglévő egészségügyi rendellenesség (a fenti rosszindulatú kivételtől eltekintve), pszichiátriai rendellenesség vagy egyéb olyan állapot, amely megzavarhatja az alany biztonságát, a tájékozott beleegyezés megszerzését vagy a vizsgálati eljárások betartását.
8. Terhes vagy szoptat, vagy terhességet tervez a kezelés befejezését követő 6 hónapon belül. (MEGJEGYZÉS: az anyatej nem tárolható későbbi felhasználásra, amíg az anyát a vizsgálat alatt kezelik).
9. Szerv-allograft vagy egyéb immunhiány a kórtörténetben, vagy szisztémás szteroid kezelésben vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesül a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 7 napon belül.
10. Képtelenség vagy nem hajlandó megfelelni a tanulmányi és/vagy nyomon követési követelményeknek.
11. Bármilyen nagyobb műtét, kiterjedt sugárterápia, klinikailag jelentős késleltetett toxicitással járó kemoterápia, biológiai terápia vagy immunterápia a randomizálást megelőző 21 napon belül és/vagy napi vagy heti kemoterápia anélkül, hogy a randomizációt megelőző 14 napon belül fennállna a késleltetett toxicitás lehetősége.
12. Ismert azonnali vagy késleltetett túlérzékenységi reakció vagy sajátosság a vizsgált gyógyszerrel kémiailag rokon gyógyszerekkel szemben.
13. Ismert humán immunhiány vírus (HIV), hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzés. Azon alanyok, akiknél a HBV és HCV fertőzés laboratóriumi bizonyítékai tisztázottak, engedélyezettek.
14. Aktív autoimmun betegség, amely szisztémás kezelést igényel az elmúlt 3 hónapban (például betegségmódosító szerekkel, kortikoszteroidokkal vagy immunszuppresszív gyógyszerekkel). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető szisztémás kezelésnek. Ez alól a szabály alól kivételt képeznek a vitiligóban szenvedő, illetve a gyermekkori asztmában/atópiában szenvedő betegek. Nem zárják ki a vizsgálatból azokat az alanyokat, akiknél időnként hörgőtágítókat, helyi szteroid injekciókat vagy inhalációs vagy helyi szteroidokat kell alkalmazni. A hormonpótlásra stabilan hypothyreosisban vagy Sjogren-szindrómában szenvedő alanyokat nem zárják ki a vizsgálatból.
15. Intravénás szisztémás terápiát igénylő aktív fertőzés.