Essai PhII Panitumumab, Nivolumab, Ipilimumab dans Kras/Nras/BRAF MSS de type sauvage CCRm réfractaire

Critère d'intégration:

1. Adénocarcinome colorectal histologiquement ou cytologiquement confirmé, avec une maladie métastatique non résécable ou localement avancée documentée par des études d'imagerie diagnostique.
2. A déjà reçu 1 à 2 lignes de traitement antérieures. Les sujets qui rechutent dans les 6 mois suivant une chimiothérapie adjuvante composée d'oxaliplatine et d'une fluoropyrimidine verront leur traitement adjuvant compter comme une ligne de traitement antérieure.
3. Type sauvage confirmé dans les codons 12, 13, 59, 61, 117 et 146 de KRAS et NRAS ; et le codon BRAF 600, par le test standard de soin d'un échantillon de tumeur. Les tissus utilisés pour les tests peuvent avoir été prélevés sur le site primaire ou métastatique.
4. Microsatellite stable tel que détecté par un test basé sur la PCR ou une méthodologie de séquençage certifiée CLIA telle que Foundation One ; ou compétent en réparation des mésappariements tel que détecté par immunohistochimie montrant une coloration nucléaire intacte de MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2
5. Maladie radiographiquement mesurable présente selon RECIST 1.1
6. Âge ≥ 18 ans au moment du consentement.
7. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.

8. Les numérations globulaires effectuées dans les 3 semaines précédant le début du traitement à l'étude doivent avoir un nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mm3, des plaquettes ≥ 100 000/mm3 et une hémoglobine ≥ 9 g/dL.

   *Remarque : L'hématologie et d'autres paramètres de laboratoire qui sont ≤ grade 2 mais qui répondent toujours aux critères d'admission à l'étude sont autorisés. De plus, les modifications des paramètres de laboratoire au cours de l'étude ne doivent pas être considérées comme des événements indésirables à moins qu'elles ne répondent aux critères de modification de dose du médicament à l'étude décrits par le protocole et/ou qu'elles ne s'aggravent par rapport au départ pendant le traitement.

9. Les tests de la fonction hépatique effectués dans les 3 semaines précédant le début du traitement à l'étude doivent avoir une bilirubine totale ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN), une alanine aminotransférase et une aspartate aminotransférase ≤ 3 x LSN, et une albumine ≥ 2,5 g/dL.
10. La créatinine sérique mesurée dans les 3 semaines précédant le début du traitement à l'étude doit être ≤ 1,5 x LSN, ou avoir une clairance de la créatinine calculée (à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault fournie à l'annexe 11.3) ≥ 50 mL/minute.
11. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 24 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude. Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser 2 méthodes de contraception efficaces ou s'abstenir de rapports hétérosexuels pendant toute la période de traitement et pendant 5 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. Les femmes en âge de procréer sont des femmes qui n'ont pas été stérilisées chirurgicalement (ont subi une hystérectomie, une ligature bilatérale des trompes ou une ovariectomie bilatérale) ou qui n'ont pas eu de règles depuis plus d'un an.
12. Les sujets masculins avec des partenaires féminines doivent avoir subi une vasectomie antérieure ou accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate (c'est-à-dire une méthode à double barrière : préservatif plus agent spermicide) en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 7 mois après la dernière dose du traitement à l'étude .
13. Consentement éclairé écrit et autorisation HIPAA pour la divulgation de renseignements personnels sur la santé. REMARQUE : L'autorisation HIPAA peut être incluse dans le consentement éclairé ou obtenue séparément.
14. Une quantité adéquate de tissu tumoral d'archives doit être disponible au départ pour être éligible à l'inscription à l'étude. Si les tissus d'archives ne sont pas disponibles ou sont inadéquats, le sujet doit consentir à subir une biopsie obligatoire au départ afin de participer à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Traitement antérieur avec un anticorps ciblant l'EGFR, y compris le cétuximab ou le panitumumab.
2. Traitement antérieur avec un anticorps ciblant les points de contrôle immunitaires, notamment CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2 ou CD137.
3. Métastases cérébrales connues non traitées ou métastases cérébrales traitées dans les 3 mois précédant l'inscription à cet essai.
4. Présente des signes de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie active non infectieuse.
5. A une tumeur maligne supplémentaire connue qui est active et/ou progressive nécessitant un traitement ; les exceptions comprennent le cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le cancer in situ du col de l'utérus ou de la vessie, ou un autre cancer pour lequel le sujet n'a pas eu de maladie depuis au moins cinq ans.
6. Traitement dans les 21 jours suivant la première dose du médicament à l'étude avec toute autre chimiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique, thérapie vaccinale ou traitement expérimental pour le traitement d'une tumeur maligne, ou incapacité à récupérer des effets indésirables des thérapies antérieures administrées pendant 4 semaines avant l'étude Jour 1. Toutes les toxicités des traitements antérieurs doivent être ≤ Grade 1 (ou ≤ Grade 2 pour l'alopécie ou la neuropathie périphérique). Un traitement systémique préalable en situation adjuvante est autorisé. Voir la note ci-dessus sous l'inclusion 3.1.8
7. Tout trouble médical préexistant grave et / ou instable (à l'exception de l'exception de malignité ci-dessus), trouble psychiatrique ou autres conditions susceptibles d'interférer avec la sécurité du sujet, l'obtention d'un consentement éclairé ou la conformité aux procédures de l'étude.
8. Enceinte ou allaitante, ou planifiant une grossesse dans les 6 mois suivant la fin du traitement. (REMARQUE : le lait maternel ne peut pas être conservé pour une utilisation future pendant que la mère est traitée dans le cadre de l'étude).
9. Antécédents d'allogreffe d'organe ou d'autres antécédents d'immunodéficience, ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement expérimental.
10. Incapacité ou refus de se conformer aux exigences de l'étude et/ou du suivi.
11. Toute chirurgie majeure, radiothérapie extensive, chimiothérapie avec toxicité retardée cliniquement significative, thérapie biologique ou immunothérapie dans les 21 jours précédant la randomisation et/ou chimiothérapie quotidienne ou hebdomadaire sans risque de toxicité retardée dans les 14 jours précédant la randomisation.
12. Réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée connue ou idiosyncrasie aux médicaments chimiquement liés au médicament à l'étude.
13. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC). Les sujets présentant des preuves en laboratoire d'une infection par le VHB et le VHC éliminée seront autorisés.
14. Maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique au cours des 3 derniers mois (par exemple avec des agents modificateurs de la maladie, des corticostéroïdes ou des médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (p. ex., thyroxine, insuline ou corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique. Les sujets atteints de vitiligo ou d'asthme/atopie infantile résolu seraient une exception à cette règle. Les sujets nécessitant l'utilisation intermittente de bronchodilatateurs, d'injections locales de stéroïdes ou de stéroïdes inhalés ou topiques ne seraient pas exclus de l'étude. Les sujets présentant une hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif ou le syndrome de Sjögren ne seront pas exclus de l'étude.
15. Infection active nécessitant un traitement systémique intraveineux.